循环肿瘤 DNA（ctDNA）在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线治疗中正逐渐成为一种重要的多功能工具，相关研究显示，其具有诸多关键的新应用，包括识别基因亚型以及指导化疗方案的升级或降级。

第一作者阿纳斯塔西奥斯·斯塔西斯（医学博士）来自瑞士南部的欧克医院血液学诊所，该诊所隶属于瑞士贝尔因佐纳的南方血液学研究所。他在瑞士卢加诺举行的第 18 届恶性淋巴瘤国际会议（ICML 2025）上介绍了这一研究成果时说道：“我们已经证明，在多中心环境下，基于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）和 DNA 检测的治疗策略在初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中是可行的。”

他表示：“根据正电子发射断层扫描（PET）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）的综合结果来分配患者并进行治疗，这一做法在实际操作中是成功的。”

这些发现来自二期 SAKK 38/19 试验的初步结果。该试验旨在确定具有关键 MCD 基因亚型的患者群体，这些患者已知对 R-CHOP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺、盐酸多柔比星[羟达诺霉素]、长春新碱[奥克文]、泼尼松）化疗的标准疗法反应不佳，而通过添加布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如阿卡拉布替尼）可能会得到更好的治疗效果。

“这项研究最重要的方面在于，其创新之处在于利用循环肿瘤 DNA 作为工具，在治疗前确定弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的不同基因亚型，从而实现对这一群体进行个性化精准治疗。”马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院癌症研究中心的资深临床医生马克·罗舍夫斯基医学博士说道。他是该研究的讨论者之一，并向 Medscape 医学新闻发表了上述评论。

重要的是，目前尚无任何检测方法能够在治疗前确定弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤的基因细节，而这一点对于制定治疗方案来说至关重要，罗舍夫斯基解释道。

“我们对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的遗传学复杂性已经有了很多了解，但这些信息却无法用于实际操作，因为要在治疗前获取这些信息极具挑战性。”他说道。“因此，这类信息只有在治疗结束后才能获得，并且大多只在临床试验中被报道。”

在此次研究中，研究团队在瑞士的 16 个地点以及意大利的 3 个地点进行了相关工作。通过利用 ctDNA 技术，他们能够识别出患有 MCD 亚型的患者，因为该技术能够检测出已知存在于 MCD 中的两种突变：MYD88 和 CD79B。

在参与该试验的 230 名初治的 CD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中，有 194 名患者（88.2%）检测到了循环肿瘤 DNA，其中 35 名（15.9%）存在 MYD88 和/或 CD79B 突变。

重要的是，在整个分析样本集中（排除了筛查失败及其他不符合条件的患者后）进行 ctDNA 基因分析的周转时间仅为 9 天，而开始治疗的中位时间仅为 15 天。

斯塔西斯表示：“这些时间线清晰地表明了这种方法在实际操作中的可行性。”

总体而言，在全部分析样本中，72.6% 的患者病情已处于晚期（处于 III - IV 期），64.5% 的患者存在淋巴结外扩散。

由于有 96 名患者因筛查失败而被排除在外，最终有 124 名患者被纳入完整分析。所有被发现具有 MYD88 和/或 CD79B 突变的患者（27 例；21.8%）均被分配接受阿卡鲁替尼联合六个周期的 R-CHOP 方案作为一线治疗，该组被归为 A 组。

治疗的升级与降级
在其余 97 名未携带相关突变的患者中，所有患者均先接受了两个周期的 R-CHOP 治疗，随后通过 ctDNA 和 PET 检测结果，依据针对其 ctDNA/PET 结果的三种治疗策略之一来决定是否进行治疗的升级或降级。

总体而言，在两个治疗周期后，有 6.5%的患者（共 8 例）被检测出 PET 和 ctDNA 呈阳性，因此这些患者被安排接受进一步的治疗，即增加四次 R-CHOP 治疗疗程，并联合使用阿卡鲁替尼，随后再服用阿卡鲁替尼 2 个月（B 组）。

约 30.6% 的患者（共 38 例）的 ctDNA 和 PET 检测结果均为阴性，因此其治疗方案被简化，仅接受了额外的两个 R-CHOP 治疗周期以及两剂利妥昔单抗（为 C 组）。

约 36.5% 的患者（共 44 例）在两个疗程后检测出 PET 或 ctDNA 呈阳性，这些患者被安排接受另外四个 R-CHOP 治疗周期（即 D 组）。

初步结果
包括正电子发射断层扫描（PET）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测结果在内的初步数据显示，在治疗结束时，大多数患者（总体占比 79.8%）的 ctDNA 水平呈阴性，有 7.3% 的患者 ctDNA 水平呈阳性，另有 12.9% 的患者数据缺失。

在基线检测到循环肿瘤 DNA（ctDNA）的情况与多种因素显著相关，这些因素包括国际预后指数（IPI）、病灶体积较大以及 PET 成像参数，这些参数表明预后较差，例如更高的肿瘤代谢体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）。

虽然样本数量较少，但在治疗结束时（德奥维尔评分 4 或 5 分，表明预后较差）的 PET 评分较高与 ctDNA 阳性之间存在关联。在 78 名德奥维尔评分低于 1 至 3 分的患者中，ctDNA 阳性率仅为 2.6%。

值得注意的是，在 R-CHOP 治疗的两个周期结束后，ctDNA 阴性状态仅显示出与治疗结束时的 PET 评分阴性之间存在非显著关联的趋势。

在治疗结束时，被证实为能预测正性 PET 成像结果的唯一因素包括较高的基线 MTV 和 TLG（分别为 P = 0.013 和 P = 0.026），而基线 ctDNA、IPI 或其他因素之间均无关联。

在会议讨论中，罗舍夫斯基进一步对这项研究发表了评论，他认同与 ctDNA 和 PET 扫描结果之间的差异是一个局限性。

“我们需要获取更多相关信息，以便弄清楚为何在那些通常我们认为应朝着同一方向发展的事情上，却出现了如此大的差异。”他说道。

然而，“研究中基线血浆游离 DNA 的定量水平与通过正电子发射断层扫描所测量的肿瘤负荷（包括诸如 IPI 等高危特征）密切相关。”

“但若以更细致的方式加以运用，这也正是我们首次进行的试验之一，它向我们证明，实际上可以根据循环肿瘤 DNA 的突变分析结果对患者进行风险分层，这一方法在 88%的患者中取得了成功，而且整个过程仅需 9 天。”

罗舍夫斯基指出，还有一些重要的补充性研究正在通过不同的试验设计来探讨将阿卡拉布替尼与 R-CHOP 方案联合使用的情况，其中包括“ESCALADE”试验。此外，罗舍夫斯基及其团队还正在开展一项研究，旨在探究对阿卡拉布替尼有反应和无反应的患者在分子特征方面的差异。

他说：“总的来说，对于大淋巴瘤而言，实现精准医疗的主要障碍仍然是基因的多样性。我们需要继续寻找新的方法来克服这一障碍。”

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