在美国，阿尔茨海默氏症患者首次接受了一种治疗，这种治疗在一些患者身上显示出了改变疾病的能力。但专家们称Eisai和Biogen开发的Leqembi是对抗阿尔茨海默病的“适度胜利”和“第一步”。下一步可能是解开淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相关性，并确定其对药物开发的意义。

 

主要的理论是阿尔茨海默氏症是由大脑中淀粉样蛋白β和tau的积累引起的。2021年6月，当美国食品药品监督管理局批准Aduhelm（aducanemab）时，抗淀粉样蛋白假说得到了监管机构的验证，该临床数据表明，该药物对淀粉样蛋白β斑块的减少有可能预测临床益处。上周，随着Leqembi（lecanemab）的传统批准，一个更为坚实的背书到来。

 

Leqembi和Aduhelm，以及礼来公司的多纳单抗，预计该公司将很快提交监管部门批准，都是抗淀粉样蛋白抗体。Biogen前高管、Voyager Therapeutics现任首席执行官Al Sandrock告诉BioSpace，所有这些疗法都对tau有次要影响。“这表明tau是淀粉样蛋白的下游，也符合淀粉样蛋白触发tau病理在大脑中传播的假设。”

 

Sandrock继续说道：“我认为淀粉样蛋白是导火索，tau是子弹。”“淀粉样蛋白含量的增加会导致tau的传播，而tau的扩散是导致神经退行性变的原因。”

 

哈佛医学院神经病学教授、希伯来老年生命沃尔克记忆健康中心医学主任阿尔瓦罗·帕斯夸尔·莱昂内对此进行了详细阐述，他说淀粉样蛋白及其引起的炎症级联似乎是tau过程的驱动因素。他称这是一种“复杂的关系，仍有待完全解决”

 

淀粉样蛋白Tau连接

 

Sandrock指出，一项针对1200名患有早发性常染色体显性阿尔茨海默病的PSEN1-E280A突变患者的研究支持了tau而不是淀粉样蛋白导致认知能力下降的假设。具有这种突变的个体通常在40多岁时开始出现这种疾病的症状。这篇论文于2023年5月发表在《自然医学》杂志上，讨论了一名男子的案例，尽管淀粉样蛋白斑块含量很高，但他还是成功地将症状缓解到67岁。该患者被发现携带一个RELN-COLBOS拷贝，这是一种功能获得变体，可以防止小鼠模型中tau缠结的形成，并且他携带的tau缠结相对较少。

 

同月，礼来公司公布了多纳单抗III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结果，该研究根据大脑中tau的水平对参与者进行分层，并通过正电子发射断层扫描（PET）成像进行量化。试验数据发现，礼来的药物在初级分析人群中更有效，该人群包括tau水平中等的人群，而不是在tau水平高和中等的参与者组合中更有效。在tau水平中等的患者中，多纳单抗使阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）的下降速度减慢了35%，而联合组的下降速度仅为22%。

 

Pascual Leone说：“据推测，这意味着那些患有更严重疾病的人不太可能表现出这种益处。” “火车已经出站了。”

 

约翰斯·霍普金斯大学医学院教授兼阿尔茨海默病研究人员Constantine（Kostas）Lyketsos表示，TRAILLAZER-ALZ 3的进一步数据对于确定基线τ对治疗结果的影响至关重要。

 

“礼来展示了高水平的数据，但很少有细节，”他告诉BioSpace，“如果我们得到的初步提示是正确的，有些人会有相当多的淀粉样蛋白，但只有一定量的tau会从多纳单抗中受益。这是我们需要了解的一个亚组。”

 

来源：bioSpace.com

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