作者：Neha Mathur2023年5月3日

 

在最近发表在《自然》杂志上的一篇文章中，研究人员使用计算语言学中的经典概念设计了一种新算法LinearDesign，该算法优化了信使核糖核酸（mRNA）序列的结构稳定性和密码子使用。例如，使用该算法，研究人员可以优化编码严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）尖峰（S）蛋白的mRNA序列，并将其用于基于mRNA的2019年冠状病毒病（新冠肺炎）疫苗。

研究：优化信使核糖核酸设计的算法提高了稳定性和免疫原性。图片来源：metamorworks/Shutterstock

 

背景

所有基于相对较新的信使核糖核酸技术的疫苗都有共同的局限性，如信使核糖核酸的不稳定性和快速变性，这反过来又导致蛋白质表达差，从而损害所有信使核糖核酸疫苗产品的免疫原性和可药用性。它还严重阻碍了所有mRNA疫苗的储存、分发和效力，包括新冠肺炎和水痘带状疱疹病毒（VZV）疫苗。

因此，迫切需要一种原则性的信使核糖核酸设计算法，该算法同时优化编码信使核糖核酸序列的稳定性和密码子使用，以提高蛋白质表达。然而，考虑到庞大的搜索空间，这是一项乏味的任务；由于遗传密码中的固有冗余，编码1273个氨基酸的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型S糖蛋白的信使核糖核酸序列约为10632个。事实上，这种无法克服的计算挑战使高度稳定的信使核糖核酸设计的广阔空间尚未被探索。

 

关于研究

在本研究中，研究人员使用确定性有限状态自动机（DFA）为几个候选mRNA制定设计空间，并进行晶格解析，以在DFA中创建最稳定的mRNA。同样，他们试图在加权DFA中找到mRNA稳定性和密码子使用之间的最佳平衡。

首先，该团队确定了在所有可行的mRNA序列中具有最低最小自由能（MFE）变化的mRNA序列，例如编码严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型S蛋白的mRNA。标准的RNA折叠能量模型帮助研究人员在每个候选mRNA序列的所有可能的二级mRNA结构中筛选MFE结构，即他们应用了一种最小化策略。他们还研究了密码子最优性，通过密码子适应指数（CAI）测量，并将其定义为信使核糖核酸序列中每个密码子相对适应能力的几何平均值。

特别是针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型S蛋白，该团队使用了8个信使核糖核酸序列，并对7个序列（即A-G）使用了LinearDesign算法。他们将这些分布在低MFE设计空间中，并在运行算法时排除了前五个氨基酸。尽管LinearDesign本身没有解决非翻译区（UTR）优化问题，但它设计的mRNA分子对广泛使用的UTR的结构没有太大干扰。

 

结果

在新冠肺炎疫苗上，LinearDesign使用两种病毒抗原，跨越疫苗性能的三个关键属性，即稳定性、蛋白质翻译和体内免疫原性，显著提高了mRNA半衰期和蛋白质表达。此外，与密码优化基准mRNA序列H相比，其体内抗体滴度显著提高了128倍。使用基准序列H的新冠肺炎mRNA疫苗在两种动物模型中显示出高免疫原性，并在中国进入了一期临床试验。

这种原则性的信使核糖核酸设计没有化学修饰。然而，显示出高稳定性、翻译效率和免疫原性。另一个优点是制造成本低。此外，具有较低MFE的mRNA分子往往具有更多的二级结构，显示出更紧凑的形状，并且具有较小的流体动力学尺寸。因此，它通过电泳移动得更快。因此，研究人员观察到，加载到非变性琼脂糖凝胶上的mRNA序列A–H具有更高的迁移率，尽管其分子量相似，这与这些序列的计算MFE相关。

在VZV mRNA设计中，使用不同的UTR对，LinearDesign也显示出显著的改进，这表明LinearDesign在优化编码区方面的稳健性独立于UTR对。因此，所有LinearDesign生成的具有三种不同UTR的mRNA序列都显示出比所有基准更强的体外蛋白质表达，因此，这表明编码区设计和UTR工程是互补的方法，可以在未来的工作中结合。

结论

当相应的能量模型可用时，可以对研究算法进行调整以修改核苷酸。尽管目前，由于晶格表示的可推广性，它只考虑稳定性和密码子的使用，但在未来，它可能有助于优化与mRNA设计相关的其他参数。更重要的是，它是一种通用的分子设计方法，可以帮助设计各种治疗性蛋白质，包括单克隆抗体和抗癌药物。

如何加快新冠肺炎mRNA疫苗的接种速度，使抗体增加128倍，稳定性增加5倍，蛋白质表达增加3倍

#人工智能@Naturehttps://t.co/hicHluvB7N

也使用水痘培养病毒信使核糖核酸疫苗pic.twitter.com/xEbsi5tHaK

-Eric Topol（@EricTopol）2023年5月2日

• 期刊参考：Zhang, H., Zhang, L., Lin, A., et al. Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06127-z, https://www.nature.com/articles/s41586-023-06127-z

 

来源：https://www.news-medical.net/news/20230503/Revving-up-COVID-mRNA-vaccines-Algorithm-generates-128-fold-increase-in-antibodies.aspx

责编: editor