多囊肾病（PKD）是一种严重的遗传性疾病，其特征是肾脏内会形成充满液体的囊肿，并且这些囊肿会不断增多。随着时间的推移，这些疼痛且不断增大的囊肿会损害肾脏的功能，严重情况下可能导致需要进行透析治疗。目前尚无治愈方法。

然而，加州大学圣巴巴拉分校的研究人员提出了一种针对囊肿的治疗方案，该方案能够通过利用恰当的单克隆抗体（用于免疫疗法的实验室制造蛋白质）的靶向特性来阻止这些囊肿的失控生长。

加州大学圣巴巴拉分校的生物学家托马斯·韦姆布斯说道：“这些囊肿一直在不断地持续增大。”他是发表在《细胞报告医学》杂志上的这项研究的资深作者。“我们想要阻止它们继续增大。所以我们需要找到一种药物，让它能够进入这些囊肿，并使其停止增大。”

这项研究的部分经费由美国国立卫生研究院和美国国防部提供。

中断失控的进程
有许多小分子药物有望抑制这些囊肿的生长。然而，目前唯一显示出一定疗效、能够减缓疾病进展的药物却伴有诸多副作用和对肾脏及其周围组织的毒性反应，韦姆斯说道。实验室培育的治疗性抗体是一种替代疗法，具有特异性的优点，但目前几乎完全生产的免疫球蛋白 G（IgG）太大，无法进入囊肿内部。

它们在癌症治疗方面效果显著。但免疫球蛋白 G 抗体无法穿透细胞层，也无法进入囊肿内部。”他补充道，这一点很重要，因为囊肿内部——一个由上皮细胞构成的组织小腔——才是起作用的地方。

托马斯·韦姆斯，加州大学圣巴巴拉分校的生物学家

他解释道：“许多构成囊壁的细胞实际上会生成生长因子，并将其分泌到囊液中。”“这些生长因子随后会与相同的细胞或相邻的细胞结合，并持续刺激自身以及彼此。”“这就像一个永无止境的循环，细胞会不断地自我激活以及相互激活。我们的假设是，如果能阻断生长因子或其受体，就应该能够阻止细胞的这种持续激活状态。”

接下来介绍的是二聚体免疫球蛋白 A（dIgA），这是一种具有穿透上皮细胞膜能力的单克隆抗体。在自然界中，dIgA 是一种免疫蛋白，会分泌到眼泪、唾液和黏液中，作为抵御病原体的第一道防线。韦姆斯及其团队在 2015 年的一篇论文中推断，通过与存在于上皮细胞上的聚合免疫球蛋白受体结合，这些抗体会沿着单向路径穿过细胞膜进入肾囊肿内，在那里它们可以针对特定受体，中断导致囊肿不受控制生长的循环过程。

本文延续了这一研究思路，并通过针对囊肿进展的驱动因素——细胞间质-上皮转化（cMET）受体——证明了该策略的治疗效果。

研究人员首先对抗体蛋白进行了改造，这一过程包括对 IgG 的 DNA 序列进行操作，以“赋予其不同的结构”，从而将其转化为 dIgA 抗体。接下来，他们对生成的蛋白质进行了测试，以确认其能针对目标受体发挥作用，然后在小鼠模型中进行了测试。他们发现，所给予的抗体确实能够进入囊肿并留在那里。

威姆布斯说：“接下来的问题是，它是否真的能够阻断那种特定的生长因子受体呢？”他们的研究结果表明，cMET 的活性受到了抑制，这进而降低了细胞的生长信号。不仅如此，据该论文所述，这种治疗似乎还引发了“在囊肿上皮细胞中出现明显的细胞凋亡（细胞死亡）现象，而在健康的肾组织中却没有这种现象”，而且没有明显的不良影响。

由于这项研究仍处于临床前阶段，因此这种针对小鼠的治疗方法要转移到人类身上还需要相当长的时间，韦姆斯指出。该团队未来面临的挑战包括寻找可能对 PKD 有兴趣的合作伙伴，以及获取能够产生这些及其他潜在抗体的设施和技术，以便从中筛选出最佳的抗体，同时还要找到免疫疗法的其他靶点。

韦姆布斯说：“在相关文献中，已有多达数十种生长因子被证实能在这些囊肿液中发挥作用。所以，比较几种不同生长因子以及几种受体的阻断效果，或许最好是将它们并排进行比较，以确定哪种效果最佳，并且看看是否能通过其中任何一种来减缓或逆转疾病。我们还可以同时使用针对不同受体的不同抗体。这就是下一步要做的工作。”

本文的研究工作由玛格丽特·F·希梅尔（第一作者）、布莱恩·C·博尔吉乌斯、艾莉森·K·斯宾特、萨奇·A·帕特尔、蒂芙尼·钦、加文·E·科尼克和于奇·卢在加州大学圣巴巴拉分校共同完成。

来源：
加利福尼亚大学圣巴巴拉分校

参考文献：
施米勒等（2025年）。利用针对cMET的拮抗性二聚体 IgA 单克隆抗体开发用于多囊肾病的囊肿靶向疗法。《细胞报告医学》。doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102335。https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00408-2

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