过去几年，核酸产业迅速发展，多款小核酸药物成功获批上市，为罕见病、传染病等领域的治疗带来了革命性突破，推动基因治疗进入了高速发展的黄金时期。然而，传统小核酸药物在递送过程中仍面临诸多瓶颈，如以GalNAc递送技术为代表的疗法多局限于肝脏靶向，难以实现肌肉、中枢神经等肝外组织的有效递送，且存在半衰期较短、脱靶毒性较高等问题，极大限制了其临床应用范围。

而早几年，AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）的出现，使得过去制约小核酸药物发展的递送难题得到初步解决，其独特的结构设计与技术优势也使其成为寡核苷酸治疗领域的“下一站”核心方向。

而如今，在经历了对AOC结构的深度认识，MNC强势资本推动，靶向递送与偶联技术的迭代升级后，AOC的现在与未来又会怎样的场景？

各司其职
AOC药物的三大结构

所谓AOC，即将抗体与寡核苷酸通过连接子偶联后形成的复合物，其兼具了抗体的靶向性与寡核苷酸的治疗活性，结构形式上与ADC类似，只是有效载荷从小分子毒素替换成了具有基因调控功能的核酸药物。

图片来源：Kalina Paunovska, et al. Drug delivery systems for RNA therapeutics

相较于以GalNAc递送为代表的传统寡核苷酸药物，AOC具备三大核心优势：
一是肝外递送能力，通过选择不同的靶向抗体，可实现对肌肉、中枢神经、肿瘤等肝外组织的精准递送，例如针对TfR1靶点的AOC可穿透血脑屏障，为阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等中枢神经系统疾病提供新的治疗方案。
二是更长的半衰期，抗体分子在血液中具有较强的稳定性，偶联后的AOC半衰期可达数天至数周，远长于传统寡核苷酸药物（通常为数小时至数天），大幅降低了给药频率。
三是更低的脱靶毒性，由于AOC仅针对表达特定抗原的靶细胞发挥作用，对正常细胞的影响极小，有效减少了传统寡核苷酸药物可能引发的免疫反应、肝肾功能损伤等脱靶效应。

而机制机构上，AOC的三大结构分工明确：抗体负责识别并介导靶细胞的特异性内化，确保药物精准定位至目标组织；连接子维持体内稳定并在细胞内触发载荷进行释放，平衡药物循环稳定性与胞内起效效率；而寡核苷酸则通过与靶mRNA特异性互补结合，实现“基因沉默”或“剪接调控”，从根源上干预疾病进程。

AOC作为继ADC之后的新一代精准治疗平台，正以其在基因表达水平调控的独特优势快速发展。目前已有多款候选药物进入关键临床阶段，主要用于治疗遗传性和肌肉相关疾病。随着技术的持续迭代与临床数据的不断积累，AOC的未来发展方向将更加多元，有望在更多治疗领域实现突破。

多联设计：实现功能协同与疗效升级

随着“双特异性抗体”技术的逐渐成熟，领域内已迎来成药性验证的里程碑事件，如百利天恒自主研发的EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren已在中国提交鼻咽癌适应症的上市申请。与之对应，未来AOC也将不再局限于单一的基因沉默功能，而是有望整合多种功能模块：

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一方面，可使用双特异性抗体作为载体，同时靶向两个不同的抗原或表位，例如一端靶向肿瘤细胞，另一端靶向免疫细胞，构建更复杂的AOC，实现更强的免疫招募效果。
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另一方面，可借鉴双载荷ADC的设计思路，在AOC基础上同时搭载免疫激活寡核苷酸和基因调控寡核苷酸，实现“治疗+免疫调节”双重作用，进一步提升治疗效果，尤其适用于肿瘤等复杂疾病。
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肿瘤/免疫领域拓展：打开更广阔市场空间

一般而言，AOC疗法的疾病目标通常与其靶点息息相关：Avidity的AOC-1001、AOC-1004等产品，因为抗体靶点为TfR1，其适应症也因此多为肌肉、神经等组织相关疾病，如DMD、肌强直性营养不良等；而Tallac的TAC-001、ALX的ALTA-002，靶点选择了CD22与SIRPa，适应症则聚焦于实体瘤。

显然，靶点选择是制约AOC适应症范围的核心因素，那么继肌肉、中枢神经与肿瘤适应症之后，自免疾病或许也会因其庞大的市场需求成为AOC疗法的下一个重要目标。

目前，市场已有部分企业开始布局免疫激活型AOC，通过偶联TLR激动剂、STING激动剂等免疫激活分子，在实现靶向基因沉默的同时，激活机体免疫系统，尤其适用于肿瘤治疗。此外，AOC还可与免疫检查点抑制剂联合使用，通过沉默免疫抑制相关基因，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，为肿瘤联合治疗提供新的组合方案。

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