糖尿病药物领域无疑是多肽分子的天下，但最近一款受到中药启发的口服小分子糖尿病管线药物却在与MNC重磅炸弹药物达格列净的头对头试验中大放异彩。

01
头对头3期成功

近期，君圣泰医药的3期糖尿病管线资产HTD1801在三项3期临床研究中收获令人瞩目的结果。最新公布的HARMONY试验是一项在中国开展的随机、双盲、主动对照3期研究，入组369例二甲双胍控制不佳的2型糖尿病成人患者，比较HTD1801与阿斯利康的SGLT2抑制剂达格列净在24周HbA1c变化上的差异，非劣效界值设为0.4%。

结果显示，在保持稳定二甲双胍剂量的前提下，HTD1801组24周时HbA1c最小二乘均值较基线下降1.12%，达格列净组下降0.93%，两组差值为0.2个百分点，95%置信区间为–0.37到–0.03，p值<0.001，在统计学上既满足非劣效，又达到显著性。与此同时，HTD1801在关键的“门控”次要终点上也表现更好，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的降幅优于达格列净，且需要强化他汀治疗的比例更低，从安全性看，严重不良事件发生率为3.8%，而达格列净组为4.4%，最常见的不良事件是轻中度胃肠道反应，两组均未观察到严重低血糖事件。

HARMONY已经是HTD1801第三次在大型3期试验中展现出出色的代谢改善能力。在此之前，HighTide已在中国完成了两项安慰剂对照的3期研究：SYMPHONY-1与SYMPHONY-2。两项试验均采用随机、双盲、安慰剂对照设计，总样本量接近千例，其中SYMPHONY-1评估HTD1801作为单药治疗T2DM的疗效，SYMPHONY-2则评估其在二甲双胍基础上的加用效果。

公开的结果显示，在24周时，SYMPHONY-1中HTD1801单药使HbA1c较基线平均降低1.3%，显著优于安慰剂；而SYMPHONY-2中，在二甲双胍基础上加入HTD1801，HbA1c平均降幅为1.2%，同样显著优于安慰剂。两项试验均设有开放延长期，追踪至52周时，原HTD1801组的HbA1c降幅仍能维持在约1.1%–1.2%的水平，安慰剂转用HTD1801的患者也能达到与双盲期类似的降幅，提示疗效具有一定持久性。

在基线HbA1c较高（≥8.5%）的亚组中，SYMPHONY-1与SYMPHONY-2中HTD1801带来的HbA1c降幅可达1.5%–1.6%。两项试验还观察到空腹血糖、达标比例（HbA1c<7%）、LDL-C、γ-谷氨酰转肽酶以及高敏C反应蛋白等多项心代谢和肝脏相关指标的改善，为其“综合代谢调节”这一定位提供了初步支持。

正是因为有了SYMPHONY-1与SYMPHONY-2两种安慰剂对照的基础，再加上HARMONY头对头试验对比达格列净时取得的数值优势，HTD1801才从一款“看起来有前景的天然产物衍生物”，变成了2025年代谢病药物版图中真正完成了多项3期验证的小分子新药案例。

一款来源于小檗碱与熊去氧胆酸离子盐的口服药，能够在HbA1c降幅、血脂改善和安全性上形成相对完整的数据闭环，自然会推动行业重新思考：以天然产物为起点、通过现代化学重构得到的新分子，是否正在走向一个比以往更主流的舞台。

02
现代意义上的“再创造”

HTD1801并不是传统意义上的天然药物。它不是简单的中药提取物复方，也不是将传统草药直接制成现代剂型，而是由两个来源清晰、机制明确的化学成分通过离子对的方式重新构建而成：小檗碱（berberine）与熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid）。这两种分子在传统医药体系中均有使用历史，但其传统入药方式、主治范围和功效逻辑与现代药物科学并不等价，也正因如此，它们在HTD1801中成为结构模块，而不是依靠原封不动的“拿来主义”。

小檗碱主要来源于黄连、黄柏、三颗针、黄蘖等苦味药材，此类药材多味苦、性寒，主要功效包括清热燥湿、泻火解毒。在《神农本草经》《伤寒论》《金匮要略》等经典医籍中，黄连、黄柏等富含小檗碱的药材被频繁记载，多用于湿热引起的腹泻、痞满、口苦、烦躁等症状。在《黄连解毒汤》中，黄连为君药，主要负责清心火、泻火解毒，并兼具清热燥湿的作用，是全方缓解热毒炽盛的核心药物。《半夏泻心汤》中，黄连与黄芩、干姜共同组成“辛开苦降”的调胃体系，用于缓解“痞满”“胃气不和”等表现。从现代药理学角度来看，这些传统描述虽然无法直接等价成现代疾病，但其指向的症状与现代研究可以产生对应：小檗碱确实能够调节肠道菌群、抑制肠道葡萄糖吸收、干预胆汁酸代谢、通过AMPK信号改善能量稳态，这些机制与其用于湿热、腹泻、痞满等症状的传统经验之间，存在一定生理基础上的交叉。

然而，小檗碱本身存在几个难以回避的药代动力学缺陷。其口服生物利用度不足1%，在胃肠道中易被外排或代谢，难以充分吸收；而在较高剂量下又会引起明显的胃肠刺激，使其几乎无法依靠传统剂型获得稳定、可量化、可重复的治疗效果。也正因如此，尽管小檗碱的药理潜力广泛，但其本身难以成为现代意义上可控的代谢类药物。

熊去氧胆酸的来源可追溯到熊胆粉这一动物药类，在《本草纲目》《证类本草》《医宗金鉴》中均有熊胆粉记载，其性味苦寒，功用以清肝利胆、解毒退黄、缓解胁痛为主，多用于肝胆湿热所致的黄疸、口苦、胁痛等症状。现代科学研究表明，熊胆粉中的活性物质中UDCA是最重要，也是最具现代药物意义的胆汁酸成分。它能够减少疏水性胆汁酸引起的细胞毒性、缓解肝细胞压力、促进胆汁流动，因此被纳入现代国际指南（AASLD/EASL）用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。但UDCA的局限也很明显：它对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性影响有限，对脂质代谢的调节也较弱，因此难以依靠UDCA单独开发出一款真正的代谢综合调节药物。

君圣泰医药的突破在于，它没有沿用传统意义的复方概念，而是采用离子盐重构的方式，将小檗碱带正电的季铵结构与UDCA带负电的羧酸根稳定配对，形成一种单一的、可控的、结构明确的新化学实体。这种重构改变了两者在体内的命运，使整体分子呈现出远超单独使用时的药动学和药效学特性：UDCA的亲脂性提高了小檗碱的穿膜效率、提高其吸收与暴露；小檗碱的AMPK激活作用与UDCA在肠肝循环中的稳态调节形成互补，在能量代谢与慢性炎症的交叉通路中产生结构性协同。更重要的是，离子盐形式使这种协同成为可预测、可重复、可临床验证的药物，而不再依赖传统药材中成分配比的不确定性。

HTD1801的药物价值并不来自传统药物的直接继承，而来自对传统活性分子的现代化再创造。中药体系提供的是启发，而不是成品；真正使其成为药物的，是现代化学、现代药动学与现代临床验证所构成的完整体系。

03
中药对现代药物设计的启示

HTD1801的3期研究成功再次成为中药成分在现代药物设计中破茧成蝶的范例。中药是否真的能成为现代药物发现的一条可行路径？如果从历史看，答案显然是肯定的。

青蒿素的发现打开了以天然产物为线索的抗疟疾研究；紫杉醇改变了肿瘤药物研发的格局；阿托伐他汀的母体结构来自真菌代谢物；甚至一些成功的免疫类药物也与传统生物成分有间接联系。天然产物为现代药物化学提供了大量结构模板，这些结构往往具有高分子复杂度、立体选择性强、靶点亲和性高等特点，是人工设计难以直接生成的。

中药体系中的许多化学成分本身就属于天然产物大家族的成员，只是历史上常因“复方复杂性”而难以进入全球药物研发的主流体系。过去几十年里，许多“中药现代化”的尝试往往停留在宏观层面，如保留完整配伍体系或试图以传统加工方式维持疗效，这些路径在现代意义上难以实现量化和机制明确，因此经常无法进入国际标准的审评体系。

HTD1801则走了完全不同的路。它是一种来源于传统成分，但经历合理改造的药物。从这个角度说，中药启发的药物设计并不是回到传统，而是在现代工具、现代机制理论与现代制造能力的基础上，对传统素材的重新定义。这种模式需要适应临床试验的严苛、监管体系的透明和药品生产的可重复性，而HTD1801的成功说明这是完全可能的。

HTD1801不是对传统的简单回归，也不是对现代体系的简单补充，而是一种结合。中药启发的药物并不是要复刻传统医学，而是要以现代化学与现代医学的方式解构传统素材，赋予其在当下的科学系统里新的临床价值。它不是孤例，而更像一个示范。如果这一模式最终能够在更多疾病领域得到验证，那么天然产物启发的药物设计将在未来的创新药体系中占据越来越稳固的一席之地。

04
HTD1801未来可期

HTD1801的三项3期试验不仅证明了其作为一种口服小分子实现GLP-1时代之外的多通路代谢改善能力，更让行业开始认真评估它在实际市场竞争中的位置。传统代谢病领域的对照参照物毫无疑问是SGLT2抑制剂，而其中最具代表性的即阿斯利康的达格列净（Farxiga）。

根据公开财报数据，Farxiga在2025年第三季度全球销售额达到21.4亿美元，全年销售额几乎达到百亿级别，已经成为横跨糖尿病、慢性肾病和心力衰竭三大适应症的超级品种。这样的体量意味着，任何想要进入同一市场的新药，都必须面对一个已经具备广泛临床经验、成熟指南地位和强大商业渗透力的对手。

在此背景下，HTD1801在HARMONY头对头试验中取得的数值优势，意义就不再局限于“非劣效”层面，而开始具备“可替代性”的讨论基础。尤其在糖尿病治疗体系中，SGLT2的定位并非以HbA1c降幅见长，而是以心肾结局确立价值；相对而言，HTD1801的药理结构决定它更偏向综合代谢调节，既能提供约1%–1.3%的HbA1c降幅，也能持续改善LDL-C、non-HDL-C、炎症标志物和肝脏相关指标。尽管它目前尚未进入心肾结局试验阶段，但其代谢–炎症交叉机制和在3期试验中的稳定性，使其具备在未来向更广泛的代谢谱系延伸的可能性。

如果从市场格局角度推演HTD1801的潜力，最值得关注的不是它是否能取代Farxiga，而是它是否能在一个已经高度拥挤的市场中找到明确的临床定位。在当前的糖尿病治疗分层中，GLP-1和SGLT2已成为两条最强主线，而HTD1801的优势在于其完全不同的靶点逻辑和口服优势，使其具有进入“非GLP-1时代”的人群层面机会：包括对GLP-1耐受性差、对胃肠反应敏感、不愿接受注射方案或心肾功能边界人群。

此外，HTD1801在两项安慰剂对照3期试验中对肝脏指标和炎症指标的改善，也为其未来向脂肪肝、早期MASH或代谢综合征拓展留下了进一步的空间。这与Farxiga多适应症扩展的成功路径有一定平行意义，但药理机制完全不同，因此二者更可能在未来形成互补，而非直接替代关系。

HTD1801的三项3期成功则第一次让该模式有了与MNC重磅药物正面对话的可能性。未来，如果HTD1801能够进入国际市场、完成更多人群验证，并逐步探索更广谱的代谢适应症，它不仅有机会在糖尿病治疗中占据一席之地，也可能推动整个行业重新审视天然产物结构在现代药物设计中的战略价值。

https://news.yaozh.com/archive/46458.html

责编: editor