血管受损后，有效的血液凝固对于止血至关重要。然而，由于遗传因素，这一过程在某些人身上效率较低。例如，血友病 B 是由于凝血因子 IX（FIX）的缺乏所致，这可能导致受伤或手术后出血时间延长。因此，血友病 B 患者通常会接受重组 FIX 作为替代疗法进行治疗，尽管这种方法改善了血友病 B 的治疗效果，但获批产品的血浆半衰期仅约为 3-4 天，且需要频繁注射。因此，迫切需要具有更长血浆半衰期的重组 FIX 产品，以便能够减少给药频率。

在本次研究中，奥斯陆大学的扬·泰耶·安德森教授实验室以及费拉拉大学（意大利）的阿莱西奥·布兰奇尼/米尔科·皮诺蒂实验室展示了长效人白蛋白融合 FIX 变体的设计与特性分析，每种变体都具有独特的药代动力学特性。这一进展得益于使用了一种经过工程改造的人白蛋白变体，该变体含有三个氨基酸替换位点，即 E505Q/T527M/K573P（QMP），其对新生儿 Fc 受体（FcRn）的 pH 依赖性结合能力有所增强，而 FcRn 是维持白蛋白稳态所必需的细胞受体。这种白蛋白变体与经过工程改造的 FIX 变体融合，所得到的分子显示出延长但独特的血浆半衰期。

在 FIX R338L（帕杜瓦）的超活跃氨基酸替换基础上，还进行了另一项影响 FIX 与血管外胶原 IV 储备体相互作用的修饰。具体而言，一个赖氨酸（K5）被替换为丙氨酸（K5A）或精氨酸（K5R）。这改变了 FIX 与胶原 IV 的结合亲和力，即 K5A 会降低结合强度，而 K5R 则会增强结合。值得注意的是，帕杜瓦替换抵消了 K5A 变体活性的降低，因为在所有含有 FIX 帕杜瓦替换的与白蛋白融合的 FIX 融合体中都观察到了这种超活跃现象。重要的是，经过工程改造的 FIX 变体在由 FXIa 激活后能从白蛋白上高效地被切割下来，这对于 FIX 的最佳凝血活性是必要的。

此外，尽管替代疗法的效果通常通过血浆中的 FIX 活性来评估，但需要考虑到的是，FIX 还会与血管外的胶原蛋白 IV 结合，这有助于整体凝血效率的提高。在一种血友病 B 小鼠模型的研究中表明，FIX K5R 氨基酸替换增强了帕杜瓦融合白蛋白 QMP 的血管外分布。这种修饰实际上使分布和功能半衰期分别提高了三倍。因此，这种工程改造产生了具有改善的生物分布和有利的功能特性的治疗候选药物。相比之下，具有 K5A 氨基酸替换的帕杜瓦 FIX 变体表现出极低的血管外分布，而在早期时间点显示出最高的血浆水平，随后迅速下降。

综合来看，这些研究结果支持将经过改造的白蛋白（QMP）与帕多瓦 K5A 和帕多瓦 K5R 进行融合，分别作为短期或长期治疗的强化方案，这为个性化的血友病 B 替代疗法提供了机会。

“在治疗技术进步之前，患有乙型血友病的患者——尤其是病情严重的患者——预期寿命显著缩短，他们往往会在成年之前因诸如无法控制的颅内出血或关节出血等并发症而死亡。然而，数十年来的重大生物技术突破使得改进的替代疗法得以发展，能够有效地控制这种疾病。尽管这些进展已经取得，但仍有很大的机会来改进 FIX 产品的设计，特别是要提高预防治疗方案的依从性，这些方案目前需要频繁的输注。在我们最新的论文中，我们讨论了经过优化以增强 FcRn 结合能力的人工人血白蛋白如何能够作为 FIX 变体的载体，这些变体专门设计为要么不进入细胞外空间，要么在维持血液中长时间循环的同时实现这一目标。我们坚信，这种基于生物学的蛋白质设计可以为更个性化的治疗方案铺平道路。”来自扬·泰耶·安德森，奥斯陆大学教授。

来源：
奥斯陆大学、乌勒瓦尔大学医院

参考文献：
Aaen, K. H. 等人（2025 年）：融合了高活性凝血因子 IX 的白蛋白与特异性结合胶原蛋白的能力决定了其在体内的分布和功能特性。《自然通讯》。doi.org/10.1038/s41467-025-62955-9 。

责编: editor