2024-12-17 来源: drugdu 52
近两年的吉利德,一直在水逆。除了长效HIV疗法,几乎没有什么好消息,尤其是在吉利德持续加大布局的抗肿瘤领域,甚至可以说是越努力越失望。不仅在TIGIT这些布局上吃尽苦头,今年以来,Trodelvy临床接连失利,导致收购Immunomedics的210亿美元巨资大概率难以收回,在CD47领域49亿美元的投资更是血本无归。
当然,即使交过了巨额学费,吉利德仍然再为增长而战,活跃在肿瘤BD领域,押注新的产品、新的技术。而眼下,相比这些更早期的赌注,吉利德显然更希望靠CAR-T再赢一次。日前,其合作伙伴Arcellx在ASH会上公布的BCMA CAR-T疗法anito-cel的临床数据,更让吉利德坚定超越传奇生物的信心。
主打安全性亮点的anito-cel,被吉利德寄予厚望,其认为这将是一款BIC产品;加上Kite已经具备的大规模生产能力及CAR-T商业化网络,其认为anito-cel有能力角逐CAR-T这一近千亿市场。
这一次,吉利德会如愿吗?
2017年斥资119亿美元收购Kite,是吉利德转向肿瘤领域的关键举措,这让其获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta,更是一跃成为全球细胞与基因治疗的领头羊。Yescarta也成了吉利德肿瘤板块的当家花旦,曾力压诺华、百时美施贵宝等竞争对手。2022年,Yescarta首次跨过10亿美元门槛,销售额达到11.6亿美元,2023年销售额继续走高,同比增长24%达15亿美元。作为一款药物,Yescarta已经非常成功。
另一款CD19 CAR-T疗法Tecartus,在2023年也为吉利德贡献了3.7亿美元的销售额。可以说,吉利德在CAR-T赛道,风光无两。当然,对比吉利德的超百亿美元的并购手笔,释放的潜力还远远不够。只不过,目前,美国获批上市的CD19 CAR-T疗法,已经多达5款,在激烈的市场竞争中,吉利德的CAR-T疗法似乎开始卖不动了。
今年三季报显示,Yescarta和Tecartus共计总销售额为14.86亿美元,同比增长6%。不过,如果单看三季度,Yescarta和Tecartus的销售额分别为3.87亿美元和0.98亿美元,环比分别下降7%和8%。对此,吉利德表示,销售额下降是因为美国境内外竞争激烈,预计这种竞争将持续到2025年,公司将与政府机构和医疗保健协会合作,继续专注于扩大Yescarta、Tecartus的总体使用率。
作为对比,Yescarta的直接对Breyanzi,由于安全性表现更好以及适应症扩展等因素,还在快速增长。三季度,Breyanzi销售额达2.24亿美元,同比增长143%,前三季度销售总额达4.84亿美元,同比增长84.03%。
Tecartus也要在急性淋巴细胞白血病领域,直面新一代CD19 CAR-T疗法的追赶。11月中旬,Autolus研发的CD19 CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市,用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。
尽管52.5万美元的定价显著高于Tecartus的46万美元,但由于安全性优势,Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。因此,Autolus对于未来的商业化,颇为乐观。好在,吉利德还有新的CAR-T赌注。
在CD19 CAR-T领域高歌猛进之际,吉利德还将眼光瞄向了另一大靶点,BCMA。尽管这一领域已经有了Carvykti这一强悍的对手。2022年12月,吉利德看中了名为Arcellx的创新细胞疗法公司,并通过Kite与之签订了合作和许可协议,以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑,总交易金额41.25亿美元的代价,获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。
吉利德之所以以超40亿美元的价格,买下仅处于临床2期的anito-cel,是因为其早期100%的ORR数据有点过分亮眼。相比Carvykti,anito-cel的数据毫不逊色,甚至,anito-cel临床选择了更难治的患者,而在此基础上,它又获得了更好的研究数据。理想预期中,只要anito-cel能够维持这样的数据,成功上市就将是CAR-T领域的新王登基,完全不需要担心它的商业化。
2023年11月,吉利德又追加2.85亿美元,扩大与Arcellx的合作,获得了后者的在研疗法ACLX-001的研发许可。显然,吉利德对Arcellx的技术,寄予厚望。Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制,其中就包括经典的单次输注CAR-T(称为ddCARs)。
据Arcellx介绍,D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂,具有疏水核。当用于CARs时,其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导,其设计目的是提高靶标特异性,同时增强结合亲和力。而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成,D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain,取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。
这或许能为其带来疗效和安全性优势。事实上,在技术和早期数据的支持下,Arcellx原计划在anito-cel 2期临床试验iMMagine-1结束后,直接向FDA递交BLA申请,争取加速获批。但由于一名患者的突然死亡,iMMagine-1研究被FDA叫停了。据Arcellx披露,患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开这一点,或许还与其过高难度的临床试验设计相关。吉利德和Arcellx希望通过入组更多更难治的患者,获得质量更高的临床数据,以期更快获批,不过却适得其反。好在后续FDA解除了anito-cel临床搁置,而从最新的数据来看,Arcellx的坚持与冒险似乎没有白费。
2024年的ASH大会上,除了BTK抑制剂大受关注,另一个备受关注的主题就是,anito-cel能否挑战Carvykti。早在Arcellx公布摘要数据时,一些分析师就看好anito-cel有BIC的潜力,或许未来将成为 Carvytki的有力竞争对手。然而,从最终其在ASH会上公布的数据来看,疗效似乎不如Carvytki。参加anito-cel 2期关键性 iMMagine-1研究的86名患者的初步结果显示,中位随访9.5个月时,ORR为97%,CR/sCR为 62%;中位PFS为30.2个月,中位随访时间为38.1个月,未达到中位总生存期。
虽然跨临床对比并不准确,但根据传奇生物CARTITUDE-1研究,在27.7个月中位随访中,97名RRMM患者的ORR为98%,83%为严格完全缓解(CR),mPFS为34.9个月。显然Carvytki的样本量更大,mPFS时间更长。或许是为了回应市场对于PFS的关注,在ASH的投资者交流中,Ciara L. Freeman教授介绍iMMagine-1研究时候特意提到:通过延长随访期,接受治疗患者的中位无进展生存期达到34个月。当然,相比疗效,anito-cel更推崇自己的安全性。
众所周知,CAR-T疗法常常会带来神经毒性和CRS(细胞因子综合征)等副作用,而迄今为止,在1期和 iMMagine-1 研究中给药的150多名患者中,均未观察到anito-cel的迟发性神经毒性,包括无帕金森综合征、无颅神经麻痹和无吉兰-巴利综合征。CRS方面也相对更好,84% (49/58)接受治疗的患者出现了CRS事件,2% (1/58)的患者出现了3级或更高级别的CRS事件。
不过,anito-cel仍然无法避免CRS相关死亡,市场担忧,当临床试验扩大规模和延长时间后,未来anito-cel是否能保持一如既往的安全。到底是me too还是BIC,显然直接关乎anito-cel作为后来者的商业化前景。关于这一点,无论Arcellx CEO还是Kite副总裁Cindy Perettie,在接受采访时均直言,基于现有数据,认为anito-cel是绝对的同类最佳产品。并且Cindy强调基于Kite的开发专业知识,及作为全球细胞治疗制造领导者的能力,“我们已经将全球周转时间缩短到14-19天,这些经验都将应用到Arcellx的构建中”。
而作为直接的对比者,无论强生还是传奇生物的高管在ASH会议期间,均强烈捍卫了Carvykti,认为将其与anito-cel进行比较,“存在缺陷,因为在数据公布之前样本量、人群和随访方面存在明显差异”。传奇生物CEO更是在发言中表示,坚信Carvykti已经被证明是多发性骨髓瘤治疗领域的领导者。
不过,相比Arcellx的自信,市场对于其在ASH会议上的表现并不满意,其股价在周一下跌了2%,可能是担心市场空间不够大。对此,Arcellx首席医疗官克里斯·希利表示,所有人都在问我们,与强生和传奇生物竞争难道不会非常困难吗?他认为,强生也表示凭借其生产能力,可能只能占据约一半的市场份额,这会为另一个竞争者留出空间。二线及以上CAR-T多发性骨髓瘤市场最终可能价值120亿美元,如果CAR-T疗法进入一线治疗,市场规模可能会更大。但在那之前,Anito-cel仍要回答一个关于未来风险/收益比能否持久提升的问题。对于吉利德来说,这又是一场前途未知的冒险。后发性外加强生作为多发性骨髓瘤市场霸主本身的底蕴,让一切都变得不确定起来。
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