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多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种血液癌症，尽管近年来治疗方法有所进步，但仍然是一种无法治愈的疾病。对MM传统的治疗方案包括：蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（Mo-Abs）的联合应用，这些方法虽然提高了患者的生存期和无进展生存期（PFS），但随着治疗抵抗克隆的出现，患者最终会对这些治疗产生耐药性。因此，研究者们正在探索新的治疗策略，如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，这些方法通过激活免疫T细胞来杀伤肿瘤细胞。基于 Blood Cancer Journal本月发表的双特异性抗体与多发性骨髓瘤的综述，我们来聊聊双特异性抗体的设计、作用机制、目前的临床试验和未来的发展方向。

01 双特异性抗体和治疗靶点
双特异性抗体（Bispecific antibodies, BsAbs）是具有两个结合位点的抗体构建物，能够同时结合肿瘤细胞和免疫效应细胞。双特异性T细胞结合子 (Bispecific T cell engagers, BiTEs) 是工程化的单链可变片段构建物，作为双靶点分子激活T细胞并引导其杀伤肿瘤细胞。另外，还有三特异性抗体 (Tri-specific antibodies, TsAb)，顾名思义，他更进一步，添加了共刺激蛋白来降低 T 细胞的无反应性，或者也可以靶向额外的抗原。为了使疗效最大化、毒性最小化，设计双特异性抗体应针对MM细胞特有、特异的抗原。目前治疗MM的双特异性抗体主要针对以下靶点（图1）：

                                                                            图1 双特异性抗体及其针对骨髓瘤细胞的肿瘤特异性抗原靶标
1. B细胞膜抗原（BCMA）BCMA是一种在正常和恶性浆细胞上高表达的抗原，是多发性骨髓瘤治疗的理想靶点。BCMA的高表达与疾病的不良预后相关。2. G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）GPRC5D是一种新发现的多发性骨髓瘤免疫治疗靶点，其在恶性浆细胞表面的高表达使其成为有前景的治疗靶点。3. Fc受体同源物5（FcRH5）FcRH5是一种在B细胞谱系上表达的表面膜蛋白，其在恶性浆细胞上的高表达使其成为治疗靶点。4. CD38CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的抗原，与免疫抑制肿瘤微环境密切相关。

02 BsAbs在复发和难治性疾病中的疗效
文章接下来总结了多项临床试验中，双特异性抗体作为单一疗法在复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed refractory multiple myeloma, RRMM）中的疗效。例如，Teclistamab（一种针对BCMA的BsAbs）在至少接受过三线治疗的患者中显示出显著的疗效（表1）。

                                                                           表1 使用 BsAb 作为 RRMM 单一疗法的主要临床试验最新数据

03 BsAbs的主要优势
1. 创新的双靶点机制：双特异性抗体能够同时结合肿瘤细胞和免疫效应细胞（如T细胞），通过这种双靶点机制，它们能够桥接并激活免疫系统，特别是T细胞，来杀伤肿瘤细胞。2. 诱导反应时间久：临床试验表明，双特异性抗体能够诱导深度和持久的肿瘤反应，包括在经过多线治疗后的患者中。3. 安全性可预测：双特异性抗体治疗常见的副作用包括感染、细胞减少症、细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。与一些其他类型的癌症治疗相比，双特异性抗体通常具有可预测的安全性和副作用，使得我们在临床应用中更容易管理（表2）。

                                                                                      表2 BsAb临床试验的安全性概况和不良事件总结
4. 现成可用：与需要个性化制造的CAR-T细胞疗法不同，双特异性抗体是现成的，可以快速用于患者，不需要长时间的制备和等待。5. 克服耐药性：MM患者可能会对传统化疗药物产生耐药性。双特异性抗体通过不同的机制发挥作用，有助于克服或绕过某些耐药机制。6. 用法方便：一些双特异性抗体可以通过皮下注射给药，比需要静脉注射的其他治疗更加方便，提高了患者的治疗体验。7. 针对特定靶点：双特异性抗体可以设计来针对MM细胞表面的特定抗原，如BCMA、GPRC5D或FcRH5，这些抗原在多发性骨髓瘤细胞上高表达，而在正常细胞上的表达较低，从而提高了治疗的精确性。

04 BsAbs的耐药性
尽管双特异性抗体在早期研究中显示出了令人鼓舞的疗效，但患者最终可能会对治疗产生耐药性。耐药性的产生是多因素的，涉及肿瘤细胞的内在特性、免疫系统的状态以及治疗相关的因素。主要的耐药机制有（图2）：
                                                                                                             图2 耐药机制和缓解策略
1. 高肿瘤负担：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞）和免疫抑制分子（如PD-L1）可能在肿瘤大量存在时更加活跃，从而影响双特异性抗体的疗效。2. T细胞耗竭：持续的抗原刺激可能导致T细胞功能耗竭，表现为T细胞表面抑制性受体的表达增加，细胞因子产生减少，以及细胞杀伤能力的下降。3. 抗原表达的丧失或下调：随着时间的推移，肿瘤细胞可能会丢失或降低其表面的靶抗原表达，如BCMA或GPRC5D，从而逃避双特异性抗体的识别和攻击。4. 抗原突变：肿瘤细胞的靶抗原可能发生突变，导致双特异性抗体无法有效结合。5. 双特异性抗体的亲和力和结合特性：双特异性抗体与靶细胞的结合亲和力亲和力过低或过高都可能影响治疗效果。6. 肿瘤异质性：肿瘤细胞的遗传和表型异质性可能导致对双特异性抗体的反应不一致，某些克隆可能对治疗不敏感。为了克服这些耐药机制，研究人员正在探索多种策略，比如开发新的双特异性抗体、联合使用其他免疫调节剂、针对肿瘤微环境中的免疫抑制因素进行治疗等等。
05 结语
双特异性抗体在复发难治性多发性骨髓瘤的治疗中表现了显著的疗效，但这只是治疗范式转变的开始，研究者正在探索将这些疗法前移至更早期的治疗线。未来的研究方向将集中在早期治疗中的潜在应用、克服耐药性的新策略以及与其他治疗方法的联合使用中。

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