自2016年推出以来，Ocaliva（奥贝胆酸），除了没能成功开拓MASH的这一新适应症外，在原发性胆汁性肝硬化（PBC）中也自身难保，如今再次面临监管机构的质疑。

近日，FDA发布了一份会前简报文件，对Ocaliva在其获批的适应症中PBC的有效性和安全性提出了质疑。

在这份简报文件中，FDA对两个临床研究747-302和747-405提出了批评。

FDA指出，747-302试验未能证明Ocaliva对PBC统计学上显著的益处，反而增加了患者肝脏移植或死亡的风险。而对于747-405，该项临床试验没有达到充分且控制良好的监管标准。

今天，FDA专家咨询委员会上，专家组成员们将会对是否将其由加速批准转为完全批准进行投票表决。

出局NASH

Ocaliva是一种强力的特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂，由Intercept公司研发。

2016年5月被FDA有条件加速批准，作为原发性胆汁性肝硬化（PBC）的二线治疗。2016年12月12日又在欧盟批准上市。Ocaliva也是近20年来首个获批治疗PBC的药物。

由于该适应症有着必须要有熊脱氧胆酸不适用/效果不佳作为前提，而PBC这一适应症本身患者人数较少，属于临床中较为罕见的疾病，普通人群发病率约为10-250/百万，因此奥贝胆酸的销售额增长相当缓慢，上市多年，Intercept 仍旧未凭借Ocaliva扭亏为盈。

Intercept亟需拓展新的适应症，而NASH就是一个钱景十分广阔的蓝海市场，如果能获得批准，将极大拓展其Ocaliva销售空间。

Ocaliva很快被FDA授予治疗MASH肝纤维化的突破性药物资格，并成为第一个挺过临床Ⅲ期的MASH候选产品。2019年9月Intercept向FDA提交了Ocaliva治疗MASH适应症的新药上市申请。

然而出乎意料的是，该产品却在2020年6月遭到了FDA拒绝。FDA在完整回复函中说明，其基于替代组织病理学终点所能预测的收益具有不确定性，建议Intercept提供正在进行的REGENREATE临床研究的后续有效性和安全性数据。

虽然上市申请被拒，但Intercept并没有放弃。基于III期REGENERATE研究的两次期中分析数据，在2022年12月再次提交NDA。

不过Ocaliva未能打消质疑，2023年5月19日，FDA胃肠道药物专家咨询委员会（GIDAC）以12:2投票反对批准，很快（2023年6月22日），Intercept如约收到了FDA的第二封CRL。

二次被拒让Intercept再也无力继续推进，该消息公布第二天，Intercept宣布停止所有MASH相关项目的开发，并裁员三分之一。

受伤的两家药企

即便被彻底踢出MASH后，退守PBC这个适应症，Intercept还是吸引到一家买方的注意。

2023年9月26日，Intercept同意Alfasigma给出的19美元/股（约8亿美元）的邀约收购，以约8亿美元的价格出售Alfasigma，该收购价格是Intercept 前一天（9月25日）收盘价溢价的82%。

对此笔并购交易，几位华尔街投行分析师也认为，Intercept“卖得不亏”，对于Intercept投资者而言是一个巨大回报。收购消息披露不久，Intercept的股价飙升近80%。

在Alfasigma考量中，或许也是算是一笔好买卖，虽然Ocaliva的销售额远远不及当初的预期，但是基本稳定在2亿美元以上，等个3-5年，Alfasigma有望收回成本。

然而，这次如果不能通过FDA的完全批准，因此不能继续上市销售，Intercep对于Alfasigma而言可能就是一个赔钱资产了。

与Ocaliva命运息息相关的不止Alfasigma。Advanz公司拥有Ocaliva美国区以外的权益。在2022年，Advanz以4.05亿美元首付款收购了Intercept在欧洲、加拿大及美国以外大部分子公司和产品权益，其中就包括Ocaliva。

最近Ocaliva在欧洲经历了撤市风波，2024年9月3日，欧洲委员会做出了撤销Ocaliva在欧洲的附条件上市许可的决定，原因是在对该药进行重新评估后，认为其风险大过收益。不过两天内迎来了转折——欧盟普通法院毅然下令暂停执行欧洲委员会的这一决定。

除了监管之外，Ocaliva目前还面临着市场竞争，吉利德的Livdelzi和Ipsen的 Iqirvo 的已获得FDA治疗PBC的批准。

受到影响的还有一众仿制药，目前，在美国、加拿大等国家已有奥贝胆酸仿制药的上市。国内也有众多仿制药在研发或申报中，今年2月，正大天晴的奥贝胆酸片的提交上市申请获得了受理，拟用于PBC的二线治疗。

总结

Ocaliva获批以来颇为坎坷，一直以来安全性问题（肝损伤、严重瘙痒症）的困扰，不仅因此冲击MASH失败，在PBC中如今也地位难保。

而鉴于已有两款PBC新药获批，如今FDA对Ocaliva的眼光将更加挑剔，通过这次专家咨询委员会的考验，需要运气。

从市场上退出，是Ocaliva最有可能的结局。

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