美国食品药品监督管理局批准X4制药公司的药物Xolremdi用于治疗WHIM综合征。该分子解决了这种罕见免疫缺陷的根本原因，获得了赛诺菲Genzyme子公司的许可。

 

作者：Frank Vinluan

 

一种原发性免疫缺陷，其罕见性意味着它在患者身上多年得不到诊断或误诊，现在它有了第一种药物。美国食品药品监督管理局已经批准了一种每天一次的治疗方法，该方法可以解决导致遗传性疾病的潜在遗传问题，即WHIM综合征。

 

周一宣布的X4 Pharmaceuticals药物监管决定涵盖12岁及以上的WHIM患者。这种日常胶囊在开发中被称为mavorixafor，将以Xolremdi（发音为“zohl REM dee”）的品牌进行商业化。

 

WHIM是疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓增多症的缩写，这是该疾病的四种常见临床表现。但这种疾病并不局限于这些症状，而且不同患者的表现也不同。WHIM没有标准的护理，它通过各种疗法来治疗其症状和频繁感染。

 

总部位于波士顿的X4公司首席执行官Paula Ragan在周一的电话会议上表示：“这项批准令人兴奋的地方是，WHIM患者及其医生首次获得了针对疾病根本原因的治疗。”

 

根据疾病控制和预防中心的数据，原发性免疫缺陷有400多种。杜克大学医学院风湿病和免疫学教授、X4药物关键研究的首席研究员Teresa Tarrant博士说，WHIM可能会混淆患者和临床医生，他们要么将这种疾病误认为是免疫缺陷之一，要么将症状归因于儿童感染过多——许多儿童都会这样做。她在一次采访中说，当感染的严重程度和频率超过大多数儿童的典型水平时，就会怀疑是WHIM。

 

WHIM可以被认为是免疫细胞的交通问题。在某些免疫缺陷症中，身体没有产生足够的免疫细胞，或者产生的免疫细胞功能不正常。在WHIM中，功能正常的免疫细胞是由骨髓产生的，但它们不能进入循环来对抗病原体。骨髓细胞增多症，WHIM中的“M”，是免疫细胞在骨髓中的滞留。WHIM源于CXCR4基因的一种罕见突变，该基因编码趋化因子受体，一种参与调节体内免疫细胞运动的蛋白质。

 

第一个导致WHIM的基因突变是在2003年发现的。科学研究，包括X4的研究，已经确定了导致该疾病的其他突变。Tarrant说，有缺陷的CXCR4蛋白使CXCR4通路的信号传导处于过度活跃状态，从而使免疫细胞滞留在骨髓中。她将这种途径比作从骨髓中提取细胞的开关。X4的药物是一种小分子，设计用于选择性靶向和阻断CXCR4细胞受体。

 

塔兰特说：“在WHIM中，许多患者都有关闭（开关）的问题，所以信号一直处于开启状态。这种信号是过度活跃的。这种药物会抑制过度活跃的信号。”

 

X4在一项安慰剂对照的3期临床试验中评估了马伏利沙福，该试验招募了31名WHIM综合征患者。这项为期52周的研究的主要目标是显示中性粒细胞计数高于特定阈值的时间（以小时为单位）在统计学上显著增加。结果表明，该试验达到了这一目标，也达到了测量淋巴细胞计数的关键次要终点。其他结果显示，X4药物在统计学上显著降低了年感染率，并在降低感染严重程度和持续时间上具有临床意义。研究参与者对该药物耐受性良好。

 

罕见病通常被定义为在美国影响20万或更少患者的疾病。根据X4的市场研究，WHIM是极为罕见的，在美国影响约1000人。中位诊断年龄为5.5岁。但有些患者可能需要更长的时间才能发现问题所在。塔兰特说，她与WHIM的第一次临床接触是通过一个直到30多岁才被诊断出疾病的人。虽然一些原发性免疫缺陷可以通过新生儿筛查发现，但WHIM不是其中之一。塔兰特解释说，这些测试只检测免疫细胞水平极低的儿童。WHIM的低水平可以在血液检查中看到。但她说，儿童通常不会大量抽血。

 

虽然WHIM可以通过确认CXCR4突变的基因测试进行诊断，但首席商务官Mark Baldry指出，美国食品药品监督管理局并不要求这样做。Xolremdi的标签涵盖了临床诊断为WHIM的患者。Xolremdi有100毫克胶囊，根据患者的体重给药。体重50公斤（约110磅）或以上的患者被要求每天服用400毫克。对于这些患者来说，该药物的年批发价格为496400美元。体重低于50公斤的人将每天服用一次300毫克剂量的Xolremdi，年价格为372300美元。根据临床试验经验和公司研究，X4估计90%的WHIM患者需要更高的剂量。Baldry说，Xolremdi现在可以使用，但他补充说，可能需要六个月到一年的时间，付款方才能开始支付。

 

Mavorixafor获得赛诺菲子公司Genzyme的许可。首席财务官Adam Mostafa表示，随着该分子的批准，X4现在欠下700万美元的里程碑式付款，以及产品销售的版税。该公司目前没有为该药物提供任何销售指导。该批准附带一张优先审评凭证，X4可能会在未来申请该凭证，以加快对不同罕见病药物的监管审评。但公司通常会将这些代金券货币化，以超过1亿美元的价格出售。Mostafa表示，X4计划出售其代金券，赛诺菲Genzyme不欠该出售的任何收益。

 

X4也在评估马伏利沙福作为慢性中性粒细胞减少症的治疗方法。根据投资者介绍，该公司预计将于6月底开始对这一指标进行第三阶段研究。该产品线包括另外两种CXCR4靶向药物。

 

X4P-003是一种下一代药物，X4称其具有增强的特性，并有可能在与CXCR4受体相关的其他疾病中应用。同时，X4P-002提供了穿越血脑屏障到达该目标的能力。这两种分子都处于临床前开发阶段。

 

图片来源：ClarkandCompany，盖蒂图片社

 

责编: editor