尽管 FDA 咨询委员会投票赞成，但该机构拒绝批准 Alnylam Pharmaceuticals 的 Onpattro 用于治疗由罕见的遗传性蛋白质疾病引起的心脏并发症。 但 Alnylam 还有其他针对该疾病的候选药物，其中包括预计将于 2024 年上半年发布 3 期数据的药物。

作者：弗兰克·文卢安

Alnylam Pharmaceuticals 开发的一种用于治疗罕见疾病对心脏潜在致命影响的药物未能获得 FDA 批准，这使得该公司失去了立即挑战辉瑞产品的机会，辉瑞该产品已成为该适应症的畅销产品。但这家生物技术公司还有另一个机会，在后期开发中开发出一种不同的药物，为患者提供更好的选择。

Alnylam 正在寻求批准其药物 Onpattro的机会，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 引起的心肌病。据这家总部位于马萨诸塞州剑桥的公司称，FDA 的完整回复信称，该申请没有足够的证据来支持该药物的临床意义。 尽管咨询委员会在 9 月份投票认为该药物的益处大于其风险，但 FDA 仍得出了这一结论。

Onpattro 最初被批准用于治疗 hATTR 引起的神经疼痛。这种疾病源于基因突变，导致转甲状腺素蛋白（一种肝脏蛋白）出现异常。这种蛋白质在器官和组织中的积累会导致一系列并发症。 在心脏方面，它可能导致心力衰竭。 Alnylam 药物通过一种称为RNA干扰或RNAi的机制发挥作用。Onpattro每三周静脉输注一次，用小干扰 RNA (siRNA) 靶向肝脏，阻止罪魁祸首基因产生致病蛋白质。Onpattro 于2018年获得监管机构批准，成为FDA批准的第一个RNAi治疗药物。

FDA批准的唯一治疗hATTR心肌病的药物是辉瑞公司的 Vyndaqel，这是一种旨在稳定转甲状腺素蛋白的小分子。根据该公司的财务报告，Vyndaqel系列药物2022年的销售额超过24亿美元。

Alnylam 曾希望扩大 Onpattro 的批准范围，将 hATTR 引起的心脏并发症纳入其中，从而将该药物带给更多的患者群体。该药物在一项 3 期研究中进行了测试，其主要目标是显示根据六分钟步行测试测量的改善情况。该研究还通过问卷测量了该药物带来的健康和生活质量的变化。

hATTR 心肌病的六分钟步行测试并非没有问题。 大约两年前，BridgeBio Pharma 公布的初步步行测试结果显示，其药物 acoramidis 未能与安慰剂充分拉开差距，导致该公司股价暴跌。但这些结果是一项旨在跟踪患者 30 个月的研究在 12 个月时得出的。该公司选择继续进行第三阶段测试，希望能取得更好的结果。今年 7 月，BridgeBio 报告了复合主要终点的“高度统计显著”改善，其中包括全因死亡测量、心血管相关住院频率以及六分钟步行测试中相对于基线的变化。详细结果于八月的欧洲心脏病学会年会上公布。 当时，该公司还表示，计划在今年年底前向 FDA 提交该候选药物的申请。

Alnylam 药物达到了其关键测试的步行测试目标，结果显示，Onpattro 治疗在第 12 个月时与基线相比取得了统计上的显著改善，与安慰剂相比提高了 14.7 米。但 FDA 审查人员指出，医学文献报道了有意义的差异：心肌病患者的范围为22米至90米。 审稿人承认 Onpattro 的显著统计结果，但补充说，“治疗对功能和生活质量的影响程度很小，可能没有临床意义。” FDA 简报文件还指出，在服用辉瑞 Vyndaqel 的患者中，Onpattro 治疗似乎没有带来任何益处。 在 FDA 咨询委员会会议上，一些专家组成员也表达了类似的保留意见。

Alnylam 表示，FDA 的决定并未提及与 Onpattro 相关的任何安全或制造问题。 因此，心肌病中药物的排斥反应确实影响了治疗 hATTR 引起的多发性神经病的药物的可用性。

虽然心肌病适应症的审批被拒绝并不妨碍 Alnylam 再次尝试，但该公司周一表示，将不再寻求在美国扩大该药物的使用。相反，Alnylam 将把重点转向 Amvuttra，这是一种 RNAi 药物，可为患者减轻皮下注射负担至每三个月一次。 FDA 去年批准 Amvuttra 作为 hATTR 神经疼痛的治疗方法。 该药物目前正处于 3 期测试，作为 hATTR 引起的心肌病的 RNAi 疗法。 这项涉及 655 名患者的研究预计将于 2024 年初获得初步数据。Alnylam 管道还包括 ALN-TTRsc04，该药物采用的技术可实现每年一次给药。

Alnylam 首席执行官 Yvonne Greenstreet 在一份准备好的声明中表示：“我们对 vutrisiran [Amvuttra] 的 HELIOS-B 三期研究仍然充满信心，并期待在 2024 年初分享主要结果。” “如果成功，我们相信 vutrisiran 将提供方便的每季度皮下给药，其治疗方案可能包括心血管结果的益处。 除了 vutrisiran 之外，我们对 ALN-TTRsc04 的潜力很看好，它可能会实现更大的 TTR 敲低和更少的给药频率，从而为 ATTR 淀粉样变性患者提供优化的治疗方案。”

William Blair 分析师 Myles Minter 在周一发给投资者的一份报告中表示，停止进一步开发 Onpattro 治疗心肌病是谨慎的做法，因为潜在的批准需要进行大规模的结果研究。 Amvuttro 的第三阶段研究已经在这样做。该项目的开放标签扩展研究的数据显示，六分钟步行测试对全因死亡有好处，明特认为这些趋势对三年结果研究来说是个好兆头。该公司还看到了 ALN-TTRsc04 项目的前景，该项目有可能将转甲状腺素蛋白水平降低 90% 以上，使其跻身于基因编辑方法的范畴，例如 Intellia 的 NTLA-2001。 该疗法有望进入关键的临床测试。

更多的竞争可能来自 Ionis 和合作伙伴阿斯利康。 他们的药物是一种名为 eplontersen 的反义寡核苷酸药物，有望于 12 月获得 FDA 的审批决定，用于治疗 hATTR 引起的多发性神经病。 一项针对该疾病引起的心肌病的关键研究正在进行中。

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