研究人员在晚发性阿尔茨海默病中发现新的“上海APP”突变

2023-05-16 来源: drugdu 183

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，影响着全球数千万人，是痴呆症最常见的病因。早发性AD通常与APP、PSEN1和PSEN2基因突变有关，导致疾病的侵袭性更强，症状不典型。相比之下，新发现的“上海APP”突变与LOAD有关，这一因素影响着很多的AD患者。

在《基因与疾病》杂志上发表的一项研究中，上海交通大学医学院附属瑞金医院和其他三个团队的研究人员在一名70多岁时出现记忆力下降的中国患者身上检测到了上海APP突变。神经成像技术证实了广泛存在淀粉样蛋白β沉积，这是AD的一个关键标志。

通过分子动力学模拟和体外实验，该团队发现E674Q突变导致APP的加工和淀粉样蛋白β的产生增加，淀粉样蛋白是一种与AD相关的毒性蛋白。此外，生物化学聚集实验表明，E674Q肽比野生型肽表现出更高的聚集性，尤其体现在细丝上，细丝的形成连接了若干原纤维。

为了进一步研究突变在体内的影响，研究人员使用腺相关病毒（AAV）基因转移将E674Q突变APP基因引入两个月大小鼠的海马。研究表明，E674Q突变导致小鼠模型的学习行为受损和病理负担增加，证明了其在AD中的致病作用。

E674Q取代表现出强烈的淀粉样蛋白生成作用，据研究人员所知，它是淀粉样蛋白加工序列中唯一已知的导致LOAD的致病性突变的因素。这一发现意义重大，因为它可能为研究LOAD的发展开辟新的途径，并为患有这种阿尔茨海默病的患者提供更有效的治疗。

新的上海APP突变的发现为深入研究LOAD的分子机制提供了一个独特的机会。对E674Q突变影响的进一步研究对于探索可能减缓或阻止AD进展的靶向疗法或干预措施的潜在发展至关重要。

了解这种特定突变因素如何导致LOAD的发展，科学家可能能够制定新的策略来预防或治疗这种毁灭性疾病，最终改善数千万患者及其家人的生活质量。

信息由重庆医科大学提供

责编: editor

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