在《柳叶刀》杂志近期发表的一项研究中，研究人员对一项名为“司美格鲁肽对超重和肥胖人群心血管结局的影响”（SELECT）试验的数据进行了分析，该研究探讨了基线肥胖指标、治疗引起的肥胖变化与主要不良心血管事件（MACE）风险之间的关联。

“胰高血糖素样肽 1 受体激动剂”（GLP-1RAs）最初是为控制 2 型糖尿病患者的血糖而研发的，其中一些在未患糖尿病的人群中也显示出能降低心血管风险和减轻体重的效果。肥胖是心血管疾病死亡率和发病率的一个危险因素，其作用机制涉及代谢、炎症和血流动力学等多个方面。

仅依靠体重无法区分皮下脂肪与内脏脂肪的差异，也无法区分瘦体重与脂肪量。内脏脂肪过多与不良心血管结局存在因果关系。在 GLP-1RA 试验中，基线脂肪含量、治疗引起的脂肪含量变化与随后的主要不良心血管事件之间的关系尚不清楚。

关于这项研究

在本次研究中，研究人员对“SELECT”试验中的基线肥胖指标、治疗引起的肥胖变化以及主要不良心血管事件（MACE）风险之间的关联进行了调查。SELECT 是一项随机、安慰剂对照的 3 期试验，旨在评估在 17604 名患有肥胖或超重且伴有心血管疾病（CVD）的非糖尿病患者中，使用司美格鲁肽作为标准治疗的辅助手段是否优于安慰剂，以降低 MACE 风险。

符合条件的患者年龄在 45 岁及以上，体重指数（BMI）≥ 27 千克/平方米，并且已确诊心血管疾病（既往中风、有症状的外周动脉疾病或心肌梗死）。参与者被随机分配接受每周一次的增加剂量的司美格鲁肽或安慰剂。参与者被随机分配接受为期 16 周的司美格鲁肽剂量递增治疗或接受安慰剂注射。司美格鲁肽的剂量分别为 0.24 毫克、0.5 毫克、1 毫克和 1.7 毫克，目标剂量（2.4 毫克）从第 17 周开始使用。

主要的评估指标是主要不良心血管事件（MACE），其定义为非致命性心肌梗死、非致命性中风或心血管死亡的综合情况。腰围（WC）和体重的变化是从基线数据中估算得出的，并对不同治疗组进行了比较。MACE 风险是根据基线的脂肪量指标以及随机化后脂肪量的变化情况进行汇总的。

对随机分组后的变化情况进行分析时采用了里程碑式的方法，从第 20 周开始，排除在此之前发生的事件，并且这种分析是观察性的而非因果性的。评估了在前 20 周内脂肪量的变化与随后的主要不良心血管事件风险之间的关联。此外，还根据试验期间脂肪量的变化情况（直至死亡或第 104 周）对 MACE 风险进行了分析。采用 Cox 比例风险模型来评估脂肪量变化在多大程度上可能是塞马格lutide 对 MACE 减少效果的标志物或中介因素。

研究结果

较高的体重指数与女性性别、较年轻年龄以及非亚洲国籍有关。在从最低到最高的体重指数类别中，糖尿病前期的患病率、血压和炎症负担均有所增加。塞马格lutide 的平均暴露时长为 33.3 个月，安慰剂组为 35.1 个月，平均随访期为 39.8 个月。塞马格lutide 降低了主要不良心血管事件的发生率，且在不同基线身体状况指标下，其效果不存在差异。

在每个组中，基线时脂肪量较低的患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险更低。在司美格鲁肽治疗组中，基线体重每降低 5 公斤，风险就会降低约 4%（风险比为 0.96）；而在安慰剂组中，这一趋势并不显著；对于腰围而言，两组中基线腰围每减少 5 厘米，发生首次 MACE 的风险就会降低约 4%。到 20 周时，两组之间的首次 MACE 发生情况已经出现差异（风险比为 0.58），这表明早期治疗效果显著。

在第 20 周时，司美格鲁肽组的平均体重和腰围变化分别为 -6.4% 和 -5.0 厘米，而安慰剂组分别为 -0.8% 和 -1.1 厘米。在第 20 周时，司美格鲁肽组的脂肪量变化占腰围减少量的 68% 和体重减轻量的 71%。此外，总的心血管不良事件（MACE）中有 11% 发生在第 20 周内。在司美格鲁肽组中，第 20 周时体重减轻量与后续 MACE 风险之间不存在线性或非线性趋势；然而，腰围减少量越大，后续 MACE 风险越低（风险比 0.91，95%置信区间 0.84 - 0.98，p = 0.02）。在安慰剂组中观察到了非线性效应，这主要是由于体重至少减少 5% 的参与者中 MACE 发生率较高，这与可能的非有意或疾病相关的体重减轻相一致。

在第 20 周体重减轻的受试者中，司美格鲁肽组的主要不良心血管事件（MACE）发生率低于安慰剂组。在第 104 周时，体重减轻最多的安慰剂组受试者的 MACE 发生率最高，而体重减轻最多的司美格鲁肽组受试者的 MACE 发生率最低。司美格鲁肽组在试验期间的 MACE 风险呈现出随着体重减轻增加而降低的线性趋势。

此外，司美格鲁肽组在第 20 周时，随着腰围的变化呈现出降低主要不良心血管事件（MACE）的线性趋势。值得注意的是，没有证据表明时间变化的体重减轻对司美格鲁肽对 MACE 的影响起到了调节作用。考虑到早期腰围的变化，治疗的相对风险（HR）从 0.80 降低到了 0.86，这表明是部分调节而非完全调节。早期腰围的降低约占效果的 33%。在安慰剂组中，体重至少减轻 5%的患者全因死亡率高于体重减轻较少或体重增加的安慰剂组患者。

结论

总之，在研究初期，无论基线时腰围或体重处于何种水平，司美格鲁肽在降低主要不良心血管事件（MACE）方面均优于安慰剂。然而，在 20 周后，早期的体重减轻与心血管益处并无关联。此外，腰围与司美格鲁肽的效果呈线性关系。中介分析表明，腰围的减少占了效果的 33%。随机分组后的分析为探索性性质，无法证实因果关系，且作者指出，以白人男性为主的受试者群体可能限制了结果的普遍适用性。这些结果表明，司美格鲁肽的保护心血管的作用不仅限于减轻脂肪量。资助：诺和诺德；ClinicalTrials.gov 编号：NCT03574597。

参考文献：

迪恩菲尔德 J、林科夫 AM、卡恩 SE 等人（2025 年）。司美格鲁肽与基线水平及脂肪量变化对心血管结局的影响：SELECT 试验预先指定的分析。《柳叶刀》。DOI：10.1016/S0140-6736(25)01375-3。

来源：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01375-3/fulltext

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