GLP-1受体激动剂因其显著的体重减轻效果和糖尿病治疗效果，成为广受关注的药物。然而，尽管现有的GLP-1类药物取得了辉煌的成就，许多制药公司，包括已经在减肥药领域飞龙在天的诺和诺德与礼来，依然希望能通过新药来突破市场，开发出既方便又高效的治疗方案。

礼来在作用“不尽财富滚滚来”的Zepbound之后，将下一个突破点瞄准到了小分子资产orforglipron，希望提供一种口服替代方案来治疗肥胖症和糖尿病。

全线告急

尽管orforglipron在早期临床试验中显示出令人期待的效果，尤其是在短期内达到了15%的体重减轻，但在进入晚期试验后，这一效果明显下降，仅为11.2%。

相比之下，现有的注射型GLP-1类药物（如Wegovy和Zepbound）分别显示出15%至21%的体重减轻效果。这个显著的差距使得orforglipron在市场竞争中面临严峻挑战。事实上，orforglipron的临床结果暴露了小分子药物在某些特定适应症和靶点中的局限性，这也引发了人们对小分子药物与多肽药物在治疗效果和适应症中的深度对比与思考。

在orforglipron之前，辉瑞的两款glipron小分子减肥药管线资产就已经“出师未捷身先死”了。Lotiglipron和Danuglipron都是辉瑞开发的口服GLP-1受体激动剂，然而它们的命运都未能走到市场的前沿，最终都因临床挑战而被终止开发。

Danuglipron在早期临床试验中展现了显著的减重和降糖效果，但在随后的临床试验中，尤其是在较高剂量使用时，出现了肝脏毒性问题。这一安全性问题迫使辉瑞于2025年宣布停止该药物的开发。肝脏毒性问题成为口服小分子GLP-1类药物的一大挑战，影响了其在市场上的竞争力。

Lotiglipron作为辉瑞的另一款口服GLP-1药物，尽管在早期的临床研究中展示了有效的减重和降糖效果，但在疗效和副作用（如胃肠不适）方面未能达到预期，导致其临床开发遇到障碍。虽然它有口服给药的便捷性优势，但与现有注射型GLP-1药物相比，其减重效果和长期治疗的耐受性仍存在差距，因此辉瑞最终选择停止对该药物的进一步开发。

这两款药物的终止开发揭示了口服GLP-1受体激动剂面临的双重挑战：一方面是疗效的局限性，另一方面是安全性问题，尤其是在长期使用中的副作用管理。这些问题使得它们难以与现有的注射型GLP-1药物竞争，尤其是在治疗肥胖症和糖尿病等疾病的市场上。

临床数据直接影响了orforglipron在市场上的竞争力，尤其是在市场上已有的GLP-1类药物取得巨大成功的背景下，orforglipron的效果相形见绌。这一结果不仅令礼来公司感到失望，也令投资者和临床医生重新审视小分子药物在治疗肥胖症和糖尿病等复杂疾病中的潜力。

除了疗效上的不如预期外，orforglipron的副作用问题也对其临床表现造成了影响。根据临床数据，orforglipron在高剂量组的患者中出现了显著的胃肠道不适，如恶心和呕吐，约10%的患者因为这些副作用而中止治疗。这种较为常见的副作用让药物的实际临床应用面临一定的挑战，尤其是在需要长期服用的患者群体中，耐受性差可能会影响药物的依从性。

为何表现不佳？

1.靶点选择性与亲和力的限制

小分子药物通常具有较小的分子结构，这使得它们相较于大分子药物（如抗体或多肽药物）缺乏足够的靶向性和亲和力。小分子药物通过与靶点受体结合来发挥作用，但由于它们的结构简单，亲和力较低，通常难以与靶受体形成强而稳定的结合，从而影响其疗效。特别是在需要高度靶向和精准作用的疾病治疗中，小分子药物往往无法达到类似多肽药物的治疗效果。

反观多肽类GLP-1受体激动剂（如Wegovy和Zepbound）通过模拟天然的GLP-1激素，能够与GLP-1受体高度特异性地结合，从而发挥多重机制的作用。这些药物能够显著促进胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空，达到较好的血糖控制和体重减轻效果。相比之下，orforglipron作为小分子药物，其通过与GLP-1受体结合的亲和力较低，难以激发足够强的生物学反应，导致疗效相对较弱。

2.生物利用度与药代动力学的挑战

药代动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。小分子药物通常需要通过肠道吸收，并进入血液循环才能发挥作用，因为分子结构和亲水性等方面的限制，口服生物利用度可能较低，导致药物在体内的浓度难以保持在有效范围内。Orforglipron尽管可以通过口服给药，但由于其较低的生物利用度，它的治疗效果未能与现有的注射型GLP-1类药物相媲美。

相反，注射型GLP-1药物如Wegovy和Zepbound，由于直接进入血液系统，能够迅速达到靶点，提供强效且持久的治疗效果。小分子药物需要经历肠道吸收、肝脏代谢等多重过程，且在体内的代谢较快，药物半衰期较短，这使得它们的疗效和持续时间相较于注射型药物逊色。

3.副作用与耐受性问题

尽管小分子药物通常具有较低的生产成本和便捷的给药方式，但在治疗过程中，它们的副作用往往比多肽药物更为复杂和不可预测。小分子药物可能与多个非目标分子发生结合，导致不良反应。例如，orforglipron在高剂量组出现了显著的胃肠道不适，导致部分患者中止治疗。

相比之下，多肽药物由于具有较高的靶向性，通常能够避免这些非特异性副作用。即使多肽药物也可能会产生一些胃肠道副作用，但由于它们作用于特定受体，副作用相对较少，且患者的耐受性通常较好。

尽管小分子药物在成本和生产上有优势，但当治疗效果成为关键时，多肽药物的高效性和高靶向性使其更具市场竞争力。

是否拥有未来？

尽管小分子药物在许多治疗领域仍然占有一席之地，尤其在给药方便、生产成本和广泛适用性方面具备优势，但在一些特定适应症和靶点的治疗中，尤其是需要高度靶向和精准治疗的领域，它们往往表现不佳。

如果小分子药物在减重效果上无法与多肽药物竞争，那么它们的未来开发方向将需要聚焦于其独特的优势领域，同时寻找能够弥补现有差距的创新路径。以下是几个潜在的开发方向，通过这些方向，小分子药物仍然可以在减肥药物市场中占据一席之地：

1.提高小分子药物的疗效：靶点的精准选择、差异化与多靶点联合治疗

小分子药物的减重效果通常低于多肽药物，主要是由于它们的靶点选择性较差，且作用机制相对单一。多肽药物通常能够通过多种途径发挥作用，包括促进胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空等。而小分子药物通常依赖于单一的机制，导致效果受到限制。

小分子药物需要通过精准的靶点选择来提高疗效。除了传统的靶点（如GLP-1受体、GIP受体等），未来可以探索多靶点联合治疗的方式。通过同时作用于多个关键生物途径，小分子药物可以更全面地调节体重控制机制。例如可以通过联合靶向食欲抑制、代谢调节和脂肪分解等多个途径来增强减重效果。随着药物筛选技术和高通量筛选平台的进步，小分子药物的靶点挖掘会变得更加精准，能够设计出作用多重靶点的小分子药物。例如调节脂肪代谢，通过靶向脂肪组织中的脂肪分解途径，增强脂肪的燃烧和转化，进而促进体重减轻。

2.与其他治疗手段的联合应用

小分子药物在减肥效果上与多肽药物存在差距，单独使用时可能无法提供与注射型药物相同的强效疗效。联合治疗可能成为小分子减肥药物发展的关键方向。通过将小分子药物与其他治疗手段（如多肽药物）联合使用，能够弥补单一药物的疗效不足。小分子药物可以与注射型药物或其他新型减肥药物结合，形成联合治疗方案，从而提高患者的减重效果。例如小分子药物可以作为辅助治疗，配合GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂等药物使用，调节不同生物途径，实现协同作用。

这方面最明显的一个案例来自于Madrigal近期以最高20亿美元的价格收购石药临床前小分口服减肥药资产SYH2086的交易。SYH2086是石药自主开发的口服小分子GLP-1受体激动剂，Madrigal计划将其与已有的MASH（代谢障碍相关脂肪性肝炎）药物Rezdiffra组成联合疗法，形成新的机制组合，提升减肥药的疗效与长期管理能力。通过这一联合疗法，Madrigal希望突破目前GLP-1类药物的同质化竞争，开发出更具广度的代谢干预体系。SYH2086与Rezdiffra的联合，构建了一个有望在疗效和患者依从性上实现双向提升的复方治疗体系，这一策略与目前单一GLP-1药物的治疗方式形成鲜明对比。Madrigal的战略是以MASH治疗为核心，推动小分子口服GLP-1激动剂的联合开发，形成多机制联合治疗方案。

3.更好的副作用控制与个性化治疗

小分子药物在副作用控制方面存在问题，尤其是胃肠道不适（恶心、呕吐等）和其他系统性副作用，导致患者耐受性差，治疗依从性低。

开发副作用更少的小分子药物，尤其是在胃肠道副作用控制方面，将是一个重要的方向。通过优化分子结构、调整剂量释放机制，减少药物在体内的副作用。缓释剂型和靶向递送系统（如纳米颗粒、脂质体等）可以帮助减少药物的系统性副作用。同时，个性化治疗也将是小分子药物未来开发的一个重要方向。通过基因检测、个体代谢反应等数据，定制不同患者的治疗方案，最大化减肥效果，降低副作用。例如通过递送系统优化，减少药物的胃肠道负担，提升患者的耐受性。也可以考虑基于基因组学数据，筛选出对某些小分子药物反应更好的患者，定制个性化治疗方案。

4.代谢调节与肠道菌群的调控

肠道菌群在代谢、食欲调控和脂肪储存中发挥着关键作用，但小分子药物在调控肠道菌群方面的研究尚处于起步阶段。小分子药物可以通过调节肠道微生态来增强减肥效果。研究表明，肠道菌群的失调与肥胖症、糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关。未来的小分子减肥药物可以通过调节肠道菌群的平衡，改善代谢状态，进一步提高减肥效果。例如肠道微生态调节剂，可以通过小分子药物调节肠道有益菌群，抑制有害菌群，从而改善代谢紊乱和肥胖。再如通过调节肠道炎症反应，减少由慢性低度炎症引起的脂肪储存，从而有助于减肥。

5.分子设计与药物递送技术的创新

小分子药物的结构和作用机制较为简单，这使得它们在复杂疾病的治疗中，尤其是在减肥方面的作用有限。随着药物递送技术的不断进步和分子设计的创新，未来的小分子药物有望在减肥治疗中取得突破。例如，通过靶向递送系统（如纳米颗粒、脂质体载药系统）将药物精准输送到脂肪组织或代谢相关的关键靶点，增强疗效的同时减少副作用。又如长效型小分子药物，优化分子结构，使药物的半衰期延长，从而实现长效、持续的减肥效果。

6.更好地适应全球市场的需求

尽管小分子口服药物在治疗肥胖症方面具有生产成本低和给药便捷的优势，但它们的疗效仍然无法与多肽药物竞争，这使得它们在高效减肥药市场中的份额受到限制。小分子药物在全球市场的潜力主要体现在可及性上。与多肽药物相比，小分子药物的生产成本低，给药方式灵活，能够更容易地进入那些低收入和中等收入国家，帮助缓解这些国家的肥胖症问题。因此，小分子口服药物的低成本生产与广泛适用性，将使其成为未来减肥药物市场的重要补充。

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