在最近发表于《自然》杂志的一项研究中，一个由国际研究人员组成的团队表明，呼吸道病毒感染会激活肺部处于休眠状态的乳腺癌细胞。

乳腺癌是女性中最常见的癌症，在美国也是导致癌症相关死亡的第二大原因。扩散性癌细胞（DCCs）在初次缓解后可能会休眠数年，之后才会出现转移复发。肿瘤微环境和细胞内在因素决定了转移细胞是继续发展还是保持休眠状态。值得注意的是，微环境的紊乱就足以增加转移的可能性。

呼吸道病毒感染十分常见，每年有超过十亿人受到季节性流感的影响。这些病毒感染通常伴随着肺部炎症，同时还会导致炎症性细胞因子（干扰素[IFNs] 和白细胞介素 6 [IL-6]）的增加以及免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞）的增多。这些炎症机制已被认为是转移过程的调节因素。

研究与发现
在本次研究中，研究人员考察了呼吸道病毒感染对小鼠乳腺癌休眠状态的影响。首先，他们利用乳腺 DCC 休眠的鼠模型 MMTV-Her2 来探究甲型流感病毒（IAV）对休眠的 DCC 激活的影响。研究人员让小鼠感染亚致死剂量的 IAV；MMTV-Her2 小鼠和野生型小鼠在炎症反应和病毒清除速率方面表现相当。

在多个时间点采集了肺组织，并对其中人类表皮生长因子受体 2 阳性（HER2+）细胞的丰度进行了评估。在感染前，检测到了一些孤立的 DCC 或 DCC 集群。然而，在感染后 3 至 15 天（dpi）期间，转移负荷增加了多达 1000 倍。在 28 和 60 dpi 时，HER2+细胞的数量仍保持较高水平，并且在九个月后仍可检测到。

乳腺中的 Ki67+HER2+ 细胞数量未发生变化，血液样本的 qPCR 检测也未显示循环中的癌细胞数量有所增加，这表明肺部中 HER2+ 细胞数量的增加并非源于乳腺中癌细胞播散量的增加。

此外，研究团队观察到，在第 3 天后，HER2+细胞中表达 Ki67 的比例显著增加。尽管在第 15 天时表达 Ki67 的 HER2+细胞数量有所减少，但在第 60 天时，这些细胞的数量仍高于基线水平。

休眠的 DCC 保持一种类似间充质的状态（表达波形蛋白），并在休眠状态解除时发生上皮细胞转变（表达上皮细胞黏附分子[EpCAM]）。“未感染肺组织中的大多数休眠 DCC 均为波形蛋白阳性”。在感染早期（3 至 6 天后），波形蛋白+的 HER2+细胞的比例未受影响，但到第 9 天降至 50%，到第 28 天则低于 20%。相比之下，在感染 3 天后，有一部分 HER2+细胞开始表达 EpCAM。

此外，大多数 HER2+ 细胞在 6 天后失去了 EpCAM 阳性特征，但 EpCAM+ HER+ 细胞的比例却持续保持较高水平。因此，流感病毒的感染导致了短暂的上皮细胞转移，形成了独特的混合型和增殖型表型，该表型仍保留了一些间质细胞标志物的表达，从而使得处于休眠状态的 DCC 被唤醒。

RNA-测序分析显示，炎症（IL-6 - JAK - STAT3）、血管生成以及细胞外基质重塑等通路被激活，其中包括胶原蛋白交联和金属蛋白酶活性，这些通路已被证实能够促进肿瘤生长。

作者们还报告了肿瘤微环境的转变情况，包括细胞外基质的变化和血管生成信号的调节，这些变化有助于维持被激活的 DCC（肿瘤干细胞）的活性。研究团队还指出，在感染后 DCC 中的 IL-6 信号通路被激活。进一步的研究表明，由感染引发的 IL-6 是促使初始处于休眠状态的 DCC 活跃起来的关键因素。

研究人员发现了一个两阶段的过程：首先，IL-6 促使细胞从间充质型转变为混合型，并促进细胞的快速增殖；随后，在 T 细胞的参与下，CD4+ T 细胞维持了被激活的 DCC 细胞群。在这一第二阶段中，CD4+ 细胞通过抑制 CD8+ 免疫反应，部分维持了 DCC 的状态。

基因表达分析表明，肿瘤小鼠体内的 CD4+ 细胞线粒体含量减少，表现出偏向记忆型的特征，并且效应功能降低，这进一步削弱了 CD8+ 细胞的毒性作用。

该研究还发现，减少 CD4+ 细胞的数量能够恢复 CD8+ 细胞的线粒体含量和效应活性，从而更有效地清除 DCC（病原体清除细胞）。

接下来，研究团队探究了 2019 年冠状病毒病（COVID-19）是否能够激活休眠的 DCCs。为此，他们使用了针对小鼠的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）变异株（MA10）。MA10 感染引发了肺部 IFNα 和 IL-6 的产生。

此外，MA10 感染导致 HER2+细胞数量在 28 天后显著增加。而且，在 MA10 感染后，HER2+细胞和 Ki67+HER2+细胞的数量呈逐步增加趋势，同时波形蛋白阳性率降低，而上皮细胞黏附分子阳性率短暂升高。值得注意的是，这些变化需要 IL-6 的参与，因为与 MA10 感染相关的变化在 IL-6 基因敲除小鼠中显著减少。

此外，研究人员利用英国生物银行（UKB）的数据进行了分析，以评估新冠病毒检测呈阳性是否与癌症幸存者死亡风险的增加有关。在截至 2022 年 12 月对英国生物银行人群的随访中，共有 4837 名在 2015 年之前曾被诊断出患有癌症的个体参与其中，记录了 413 例死亡病例。这些死亡病例中，分别有 115 例和 298 例分别属于新冠病毒检测呈阳性与阴性的个体，从而得出优势比（OR）为 4.5 的结果。

即便排除了由新冠病毒导致的死亡病例，检测呈阳性者仍具有更高的死亡率，其比值比为 2.56。与检测结果为阴性的参与者相比，检测结果为阳性者患癌症的死亡率几乎增加了两倍（比值比：1.85）。

数据显示，这种关联在感染后的最初几个月最为显著，随后逐渐减弱，这与在小鼠模型中观察到的 DCC（细胞死亡复合体）的早期快速扩张情况相吻合。研究团队发现，与检测结果为阴性的参与者相比，检测结果为阳性的参与者在所有原因导致的死亡、非新冠肺炎死亡以及癌症死亡方面存在更高的风险。

最后，利用“菲拉特里健康数据库”来评估患有乳腺癌的女性在感染新冠病毒后是否更易出现向肺部转移的病情恶化情况。在乳腺癌确诊后感染新冠病毒的女性，其继发诊断为转移性乳腺癌的风险比为 1.44（该风险比已根据年龄、种族和民族因素进行了调整）。在进一步调整了乳腺癌亚型和合并症后，风险比变为 1.41，但仍不具有统计学意义，不过影响的方向是相同的。

结论
研究结果表明，呼吸道病毒感染会促进休眠癌细胞的觉醒和增殖。一种依赖于 IL-6 的转变，即从间充质状态转变为混合表型，会促进癌细胞的增殖，随后还会建立 CD4+ 细胞的微环境，从而抑制 DCC 的清除。

这些微环境还会通过改变免疫细胞的代谢和效应能力来削弱 CD8+ 细胞的抗肿瘤活性。其他免疫细胞群体，包括巨噬细胞，也出现了向支持肿瘤生长状态的表型转变。

总的来说，这些数据揭示了肺部病毒感染会增加癌症复发的风险，无论是针对小鼠还是人类的数据都表明，在感染后的早期阶段风险最大，这凸显了采取措施减轻相关转移性进展风险的必要性。

参考文献：
查伊 SB、约翰逊 BJ、胡 J 等人（2025 年）。呼吸道病毒感染激活了肺部的转移性乳腺癌细胞。《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-09332-0 https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0

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