结肠癌仍然是全球范围内一个重大的健康问题，它在各类癌症中位居第三，并且是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因。使结肠癌治疗变得困难的一个关键因素是存在癌干细胞。尽管这些强大的细胞通常数量较少，但它们却能推动肿瘤生长、抵抗常规治疗，并常常导致复发。它们之所以能做到这些，是由于其“干细胞特性”，即一系列使这些细胞能够自我更新并分化为其他细胞类型的特性。因此，了解如何在分子层面上控制这些干细胞特性对于开发结肠癌的有效治疗方法至关重要。

在过去二十年里，研究人员已经确定了与结肠发育以及结肠癌进展相关的几个关键分子。其中包括 CDX1 和 CDX2 这两种同源框转录因子，它们有助于确立和维持肠道上皮细胞的特性。另一个例子是蛋白质β-连环蛋白，它是结肠癌的公认驱动因素，其失调会导致细胞无节制地生长。尽管先前的研究表明 CDX1 和 CDX2 能抑制肿瘤生长，但它们如何对抗β-连环蛋白并抑制干细胞特性的确切机制仍知之甚少。

近日，由日本福井大学医学院药理学系的高木浩司教授领导的一项研究，以及该校的阿纳蒂博士和伊加里什博士共同参与，为这一领域带来了新的见解。高木教授在阐述他们研究的动机时说道：“我们希望了解结肠癌进展背后的转录机制，以及那些调控结肠癌分化和干细胞特性的过程。”

他们于 2025 年 5 月 21 日在《细胞死亡与疾病》杂志第 16 卷上发表的这篇论文，揭示了 CDX1 和 CDX2 如何干扰β-连环蛋白，并影响维持结肠癌细胞干细胞特性的基因表达通路。

研究人员利用基因工程小鼠模型、人类结肠癌细胞系以及组织培养物来分析 CDX1/2 基因的缺失或过表达对肿瘤行为的影响。他们发现，CDX1 的完全缺失，或者 CDX1 和 CDX2 的联合缺失，会增加小鼠肿瘤的侵袭性。这些肿瘤表现出 LGR5 和 CD44 这两种与癌症干细胞特性密切相关的基因的更高表达，并且更具侵袭性。当将 CDX1 或 CDX2 人工重新引入癌细胞中时，这些与干细胞特性相关的基因的表达显著降低，这表明 CDX1/2 具有抑制作用。

为了理解其背后的分子机制，研究团队深入探究了 CDX1/2 如何影响基因表达的细节。他们发现，CDX1/2 会与 LGR5 基因起始点下游的一个特定区域相结合，而这个区域也是β-连环蛋白作用的靶点。令人惊讶的是，尽管 CDX1/2 促进了通常与活跃基因表达相关的开放染色质结构，但它们仍然显著减少了 LGR5 起始点附近关键转录组件的出现，即 RNA 聚合酶 II（Pol II）、DRB 诱导敏感因子（DSIF）和 RNA 聚合酶 II 相关因子 1（PAF1）。这些蛋白质对于 DNA 转录及其调控至关重要。

通过进一步的实验和分析，研究人员发现 CDX1/2 会直接干扰β-连环蛋白将活性形式的 Pol II 复合物（包括 DSIF 和 PAF1）组装起来的能力。这种抑制现象的发生是因为 CDX1/2 阻断了β-连环蛋白与这些转录因子之间的直接相互作用，这是因为它们的功能性同源域起到了阻碍作用。因此，CDX1/2 有效地切断了 LGR5 表达和促进癌症干细胞特性所必需的供应链。

据奥基教授所述，研究中确定 DSIF 和 PAF1 在结肠癌中的作用是该研究的关键发现之一。他解释道：“我们的研究结果表明，DSIF 和 PAF1 复合物充当了转录平台的角色，它们整合并引导肿瘤抑制信号和致癌信号进入控制结肠癌干细胞性的基因表达中。” 这使得 DSIF 和 PAF1 复合物成为结肠癌病理生理学中的关键角色，也为未来药物的开发指明了潜在的治疗靶点。

针对调控干细胞特性的基因和蛋白质进行研究，或许将成为新型癌症治疗的基石，不过还需要更多的研究来理解并利用这些复杂的细胞过程。奥基教授推测：“对与干细胞特性相关的转录机制的进一步研究将有助于开发出能有效治疗结肠癌的药物。”

来源：
福井大学

参考文献：
奥基等（2025年）。CDX1 和 CDX2 通过抑制β-连环蛋白介导的Pol II-DSIF-PAF1C复合物的形成来抑制结肠癌的干细胞特性。《细胞死亡与疾病》。doi.org/10.1038/s41419-025-07737-3。

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