智药邦 2024年10月31日 09:01 上海
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宇宙的所有物质都由原子组成，因此，从原理上来说，人类可以通过将不同的原子排列组合来生成一切物质。值得注意的是，在新药药物研发中，能够快速简单地编辑决定药物疗效的关键原子是一项“梦想”技术，该技术一旦成功，将彻底改变了潜在候选药物的开发过程。
2024年10月3日，韩国科学技术院（KAIST）的Yoonsu Park教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表题为：Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion（光催化呋喃-吡咯转化）的研究论文。
研究成功开发了能够将呋喃化合物中的氧原子轻松编辑和校正为氮原子的技术，并将其直接转化为吡咯框架，这一技术有望广泛用于制药领域，为药物开发和疾病治疗提供全新范式！
许多药物具有复杂的化学结构，但它们的疗效通常由单个临界原子决定。其中，氧和氮等原子在增强这些药物的药理作用方面起着核心作用，尤其是抗病毒治疗中。这种现象被称为“单原子效应”，即将特定原子引入药物分子中会极大地影响其疗效。
在前沿药物开发中，如何快速简单地找出能够最大限度提高药物疗效的原子是药物开发领域的难题。在传统上，评估单原子效应往往需要多步骤、昂贵的合成过程，这是因为很难在含有氧或氮的稳定环结构中选择性地编辑单个原子。
在这项最新研究中，研究团队通过引入一种利用光能的光催化剂克服了这一挑战。他们开发了一种新型光催化剂，它可以充当“分子剪刀”，自由切割和连接五元环，从而在室温和大气压下实现单原子编辑，这一成果是世界首创。
研究团队发现了一种新的反应机理，激发的“分子剪刀”通过单电子氧化去除呋喃中的氧，然后依次添加一个氮原子。这项新技术通过光能来替代此前复杂的催化条件，由此提供了高度的多功能性。更重要的是，这项技术可以进行选择性编辑，即使应用于复杂的天然产物或药物也是如此。
                                                                                                                                                                         图1 五元芳香族杂环中的单原子交换
芳香环内杂原子会显著影响该杂环化合物的化学性质。研究团队发现，在药物开发过程中，各种呋喃衍生物和氮亲核试剂具有很高的相容性，而后期的官能化将天然存在的具有高分子复杂性的呋喃转化为其他方法难以获得的吡咯。
呋喃和吡咯是具有代表性的五元、π等电子基团，虽然两者结构十分相似，但却表现出明显不同的功能特性，其中的关键在于它们的杂原子、氧和氮不同。呋喃是各种次生代谢物的关键支架，其合成衍生物已作为潜在的治疗剂具有药用价值；吡咯及其衍生物具有重要的生理作用，例如叶绿素、血红素都是由4个吡咯环形成的卟啉环系的衍生物。
                                                                                                                                                                            图2 设计原理和概念验证研究
研究团队将该技术成功地应用于广泛的呋喃和氮源，包括含有在药物发现过程中常用的多功能官能团的有机胺和氨代用物。光子能量消除了对化学计量的高能试剂的需求，而水是唯一的副产品。
研究团队还展示了各种天然产物的后期功能化应用，成功制备了具有高度复杂性的呋喃基化合物的吡咯基类似物，并结合实验和理论机制研究揭示了在这些异常温和的条件下反应性的起源。
                                                                                                                                                                                      图3 催化机制研究
机理分析表明，通过单电子转移进行的极性反转在室温下启动了氧化还原中性原子交换过程。通过氧换氮进一步推动了这一趋势——将呋喃环中的氧替换为伯胺中的氮从而生成吡咯。该方法依靠光氧化还原催化氧化呋喃并使其对胺的添加更敏感，并且适用于各种各样的药学相关支架。
研究团队表示，这项突破允许对五元有机环结构进行选择性编辑，将为建立候选药物库打开新的大门，这是制药领域的一个关键挑战。希望未来这项新技术将作为基石彻底改变当下复杂、高昂和漫长的药物研发过程。
                                                                                                                                                                                  图4 对生物活性分子的应用
总的来说，这项发表于Science的研究提出了一种光催化策略，将呋喃的氧原子与氮原子交换，在单个分子间反应中直接将呋喃转化为吡咯类似物。这种单原子编辑技术有望加速药物研发进程，并最大限度地提高药物疗效，为潜在候选药物的开发和人类疾病的治疗开辟新道路！