GFH009破坏血液系统恶性肿瘤的生长信号并引发细胞凋亡
2024-01-01
来源: drugdu
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2023年12月20日，一篇新的研究论文发表在《肿瘤靶点》第14卷上，题为“GFH009抗肿瘤作用的药效学和机制基础，GFH009是一种治疗血液系统恶性肿瘤的强效高选择性CDK9抑制剂。”
为了逃避细胞周期控制，恶性细胞依赖于选择性蛋白质的快速表达来减轻由癌症治疗和未经抑制的过度增殖引起的损伤引起的促凋亡信号。细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）依赖性信号传导诱导下游癌基因的转录，促进肿瘤生长，尤其是在过度增殖的“癌基因成瘾”癌症中，如人类血液系统恶性肿瘤（HHMs）。在这项新研究中，来自GenFleet Therapeutics股份有限公司和Sellas Life Sciences Group的研究人员周福生（Fusheng Zhou）、唐丽丽（Lili Tang）、乐思源（Siyuan Le）、葛梅（Mei Ge。
“考虑到对血液系统恶性肿瘤患者有意义益处的潜力，了解GFH009的MOA可以提供更优化的临床开发路径。”
GFH009是一种强效、高选择性的CDK9小分子抑制剂，在各种HHM衍生的细胞系中显示出抗增殖活性，在测试的7/10细胞系中，在IC50值低于0.2μM时诱导细胞凋亡。与对照组相比，GFH009在所有剂量下都抑制肿瘤生长，并以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。
每周两次注射10 mg/kg的GFH009马来酸盐显著延长了携带MV-4-11异种移植物的啮齿动物的存活时间，同时它们的体重保持稳定。在体外和体内，药物暴露后MCL-1和c-MYC蛋白表达显著降低。通过快速“开关”CDK9抑制，GFH009对由关键细胞存活信号的动态剥夺触发的HHM临床前模型发挥促凋亡作用。
“我们的研究结果从机制上确立了CDK9在各种HHM中的靶向脆弱性，加上先前显示的GFH009与其他CDK9抑制剂相比具有更高的kinome选择性，有力地支持了目前正在进行的用该药物治疗急性髓系白血病和其他HHM的临床研究的基本原理。”
来源：
https://www.news-medical.net/news/20231228/GFH009-disrupts-growth-signals-and-triggers-apoptosis-in-hematologic-malignancies.aspx
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