ADC药物向乳腺癌一线疗法迈出了关键一步。

01
首次突破

12月15日，FDA宣布批准阿斯利康与第一三共联合开发的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）与罗氏的Perjeta（pertuzumab）联合，用于治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗。适用人群为经FDA批准检测方法确认HER2阳性且此前未接受过转移期化疗的成人患者。

此次批准，使得ADC药物首次在乳腺癌这一主流实体瘤中，获得FDA批准用于一线治疗。

此次批准基于一项随机、对照临床研究，共纳入1157名HER2阳性转移性乳腺癌患者。研究比较了Enhertu联合罗氏的HER2靶向单抗药物Perjeta(pertuzumab)与当前标准治疗方案在一线治疗中的疗效差异。结果显示，新联合方案的中位无进展生存期为40.7个月，而对照组为26.9个月。在肿瘤缓解方面，新方案中87%的患者出现肿瘤缩小或消失，对照组对应比例为81%。

在此次分析时点，总生存期数据尚未成熟。研究显示，两组中约16%的患者发生死亡，尚不足以得出明确的总生存期结论。FDA在审批公告中明确指出，此次决定基于无进展生存期和总体缓解率等临床终点，同时考虑了研究规模、患者人群特征以及疗效差异的稳定性。

此外，FDA还同步批准了两项伴随诊断检测，用于识别符合条件、可接受Enhertu与Perjeta联合治疗的HER2阳性乳腺癌患者。这意味着该联合方案的使用，被明确限定在经标准化检测确认的特定人群之中。

02
ADC跻身乳腺癌一线疗法的意义

在HER2阳性乳腺癌这一治疗路径高度固化的领域，FDA对Enhertu一线治疗的批准，并不是一次常规意义上的适应症扩展，而是一次对治疗顺位本身的重排。

HER2阳性乳腺癌是一类治疗体系极为成熟的实体瘤亚型，其一线治疗的稳定性并非源于创新停滞，而恰恰相反，是因为既有方案在长期实践中形成了高度稳固的平衡。自CLEOPATRA研究确立trastuzumab+pertuzumab+化疗这一双抗联合方案以来，该疗法在全球范围内被反复验证，不仅在延长生存方面表现稳定，也在安全性与可管理性上积累了大量真实世界经验。

在随后的十余年中，HER2治疗领域并非缺乏变化。新的靶向药物、ADC以及不同机制的组合不断进入二线和三线治疗，并在这些位置上持续重塑治疗选择。

但一线治疗的核心结构却始终保持延续。这种现象并不罕见，在多数实体瘤中，一线治疗往往是变化最慢，也是监管最为保守的位置。原因在于，一线治疗对应的是患者数量最大、用药周期最长、风险容忍度最低的治疗阶段，任何结构性调整都必须建立在极为充分的证据基础之上。正是在这样的背景下，理解ADC为何长期难以进入一线，才显得尤为关键。

ADC并非新兴技术，但在相当长一段时间内，其临床定位始终偏向后线治疗。这种定位并不意味着ADC疗效不足，而更多源于其风险-收益表现与一线治疗要求之间的角逐。

首先，是安全性与长期用药的不确定性。ADC的核心优势在于高效递送细胞毒性载荷，这使其在疾病负荷较高、治疗选择有限的患者中，往往能够带来显著疗效。但与此同时，这种高效也意味着毒性管理更加复杂，长期累积风险更难提前完全掌控。一线治疗所要求的是长期、稳定、可预测的疾病控制。

其次，是生产复杂度与一致性风险。ADC的制造涉及抗体、连接子和细胞毒载荷的多重工艺控制。一线治疗意味着更大的患者规模和更长的使用周期，这对生产一致性、质量体系和供应稳定性提出了更高要求。

最后，是真实世界耐受性积累的不足。后线治疗的患者群体，对毒性和不良反应的容忍度相对更高，也更容易在真实世界中暴露药物潜在风险。相比之下，一线治疗对耐受性的要求更为严格，这也是ADC早期难以跨越的重要门槛。

在这一背景下，Enhertu的一线获批并非一次激进的制度突破，而是一个持续多年、循序推进的结果。2019年，Enhertu首次以三线治疗身份获批，其定位十分明确：在既有治疗手段失败后，为患者提供新的疾病控制可能性。此时的Enhertu，更像是一道最后防线，以较高的疗效弥补后线治疗选择的不足。

随着更多数据的积累，Enhertu在二线治疗中的地位逐步清晰，并在与T-DM1的比较中建立起系统性优势。这一阶段的关键，并不仅是疗效数字的提升，而是监管层对其毒性谱、管理方式以及患者筛选条件的逐步熟悉。正是在这一过程中，Enhertu从负责断后的后线工具，逐渐转变为一个折冲杀阵的先锋。

FDA此次批准的是Enhertu与Perjeta的联合方案，而非单药治疗，这本身就表明监管层并未否定既有治疗体系，而是在其核心结构中嵌入新的疗法。Enhertu进入一线，并非一次激进前移，而是FDA对其长期安全性与疗效稳定性逐步确认后的结果。这条路径，并不是所有ADC都能够复制。

03
为什么FDA在OS尚未成熟时，
仍然放行一线？

此次批准的一个关键背景在于，总生存期数据在分析时点尚未成熟。但这并不意味着FDA降低了对一线治疗的证据要求，而更可能反映出在特定疾病场景下，对终点权重的综合权衡。

在转移性HER2阳性乳腺癌中，无进展生存期长期被视为反映疾病控制能力的重要终点，尤其是在样本量充足、研究设计清晰且人群定义明确的前提下。本次研究纳入超过1100名未经转移期化疗的患者，使PFS数据具备较强的统计稳定性和临床解释空间。

此外，伴随诊断的同步批准，使治疗人群得以进一步精准限定，这在一定程度上降低了不必要暴露风险。从监管逻辑上看，FDA实际上已经接受这样一种前提：在特定条件下，ADC可以作为长期治疗工具，而不仅是后线清除型疗法。这一判断，与近年来在CAR-T、PI3K等领域所体现出的证据路径审慎调整，形成了某种隐性的呼应。

Enhertu的一线获批，也不可避免地对传统HER2治疗体系中的主导者构成压力。但这一变化并未以正面对抗的方式展开。FDA批准的方案中，Perjeta依然是联合治疗的核心组成部分。这一选择意味着，Enhertu的进入并没有推翻原有体系，而是选择了一种和而不同的协作模式：在新的技术结构中保留关键节点，从而维持治疗路径的连续性。这种过渡式调整，往往比彻底替换更容易被临床实践和真实世界所接受。

04
ADC一线化意味着什么

Enhertu的一线获批，并不等同于ADC全面进入一线时代。它所传递的信号非常具体：当ADC被推向一线，其所面对的已不再只是技术突破的问题，而是系统工程能力的集中考验。

在一线治疗场景中，安全性表现必须具备长期稳定、可预测的风险轮廓。这不仅涉及严重不良事件的发生率，也包括其类型、出现时点以及干预可控性。一线治疗通常对应更早期、整体状况更好的患者人群，对毒性容忍度本身更低，这也决定了监管部门在评估ADC是否适合前移时，对安全性的要求明显高于后线治疗。

更重要的是，一线治疗的位置，本身就意味着真实世界监测责任的前移。当ADC被用于一线，它不再只是后线补充手段，而是长期疾病管理的一部分。任何潜在的累积毒性或罕见风险，都会在更大人群中被放大，也更容易触发监管层的持续评估。

正因如此，Enhertu的一线获批并未降低ADC进入一线的标准，而是让这一标准变得更加具体：只有在疗效优势明确、安全性轮廓清晰、制造能力经得起长期放量考验，并且能够在监管框架内持续建立信任的情况下，ADC才可能真正站到治疗序列的最前端。

事实上，Enhertu并不是唯一一款被寄予一线潜力的ADC药物。事实上，在多个实体瘤领域，已经有一批ADC正在尝试向更早治疗线位前移，其中部分项目的临床设计，已经明确对标一线或准一线治疗场景。

在非小细胞肺癌领域，ADC对标一线治疗的探索更加直接，但也更加谨慎。Dato-DXd在临床中，被用于与标准化疗或免疫治疗方案进行比较，部分研究设计已明确覆盖一线治疗人群。

然而与乳腺癌不同，肺癌领域对ADC的最大约束并不完全来自疗效，而是来自安全性，尤其是间质性肺病等潜在风险。在一线治疗场景中，这类不良事件的容忍空间极小，因此即便ADC在后线显示出活性，其是否适合前移，仍高度依赖长期安全性数据的积累。

https://news.yaozh.com/archive/46641.html

责编: editor