靶向B细胞和浆细胞是治疗多种自身免疫疾病的关键策略。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫疾病方面取得了一定进展，许多接受CD19靶向CAR-T疗法的患者实现长期无药物缓解。然而这类疗法的生产过程长、患者需要事先接受预处理，以及在开始治疗后无法灵活调整CAR-T细胞剂量的局限性，使得其广泛应用受到限制。此外，对于某些患者，其疾病可能是由表达B细胞成熟抗原（BCMA）但不表达CD19的长寿命浆细胞所引起。因此，即使在接受CD19靶向CAR-T疗法后，患者体内像是抗核抗体与多发性肌炎-硬皮病相关抗体（PM-Scl）等自身免疫抗体仍然存在。
针对CAR-T疗法在自身免疫疾病应用的局限性，研究人员将目光放到了现货型T细胞接合剂teclistamab之上。这是一款完全人源化、同时靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体。它是首款获批治疗多发性骨髓瘤的双特异性疗法，也是首款获批靶向BCMA的双特异性抗体。该疗法可同时结合T细胞和B细胞，进而激活T细胞攻击致病B细胞。加上该疗法在多发性骨髓瘤患者中所显示出的高度疗效，研究人员思考，teclistamab消耗表达BCMA的B细胞和浆细胞的能力，可能使其在那些接受常规B细胞耗竭疗法失败后的严重自身免疫疾病患者中具有疗效。

柏林夏里特医院研究人员报道一位具有6年病史SLE患者的案例。在接受teclistamab治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（polyarthritis）症状。在此前，她曾尝试6种不同的常规药物和两种通常用于SLE的生物制品治疗，但皆未能获得显著缓解。该患者在接受teclistamab皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），并在试验第6周时停用口服泼尼松龙。
分析显示，患者的双链DNA抗体水平下降迅速，从治疗开始时的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周；患者的补体水平和I型干扰素活性皆恢复正常。Teclistamab治疗导致患者的外周B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周时其体内的骨髓浆细胞和B细胞大规模消除。

此外，该患者的尿蛋白与肌酐比率从治疗前的2352，在第6周时下降至低于500；患者的血红蛋白水平以及抗球蛋白试验结果也都恢复正常，且其粘膜皮肤和肌肉骨骼症状也在完成teclistamab治疗后达成完全缓解，她的生活质量也呈现逐步改善。临床上，该患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2K（SLEDAI-2K）评分从基线的20分在第6周下降至0分，并在16周随访结束时保持为0分。
然而，患者也经历了一些不良反应。患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。研究人员指出，这些不良反应也曾在多发性骨髓瘤患者中报告过。没有在这名患者中观察到其他不良反应，如中性粒细胞减少、贫血和神经毒性。

另一方面，来自FAU的科学家则在四名自身免疫疾病患者身上检视teclistamab的疗效，这些患者对五种以上的免疫抑制剂耐药。这些患者分别罹患系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及类风湿性关节炎。
分析显示，在接受治疗后，患者的循环B细胞被耗竭，体内血液循环中抗体轻链的减少证实了teclistamab的浆细胞靶向作用。患者体内的抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7等自身免疫抗体水平也出现下降。

值得一提的是，teclistamab改善了所有四名患者的疾病活动度。患者1通过修订Rodnan皮肤评分测量的皮肤病指数从39分改善至24分。患者2的欧洲干燥综合征病情活动指数评分从34分改善至15分。患者3的皮肤皮肌炎疾病区域和严重度指数从22分改善至6分，类风湿关节炎疾病活动评分28（DAS28-CRP）从3.6分改善至1.6分。患者4的关节炎评分在DAS28-CRP上从5.9分改善至1.9分。在患者2中，使用镓68标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（FAPI-PET-CT）显示手和膝盖的关节炎消失。患者3的皮肤炎症和溃疡也显著减少。
在此研究中，teclistamab展现良好的安全性，没有观察到患者出现神经毒性或骨髓毒性，只有较低等级的细胞因子释放综合征。
这些数据表明，利用BCMA靶向的T细胞接合剂对抗自身免疫疾病患者中的浆细胞这一策略具有可行性。然而，未来仍需通过更长时间的随访，特别是等到患者B细胞重新再生，并在更大规模的患者群体中进行试验，以验证该疗法的应答率和疗效的持续性。不论如何，发布在《新英格兰医学杂志》的这两项研究无疑为广大自身免疫疾病患者带来了新的希望。期待在不久的将来，这类疗法能够通过进一步的临床验证，使更多患者从中获益。

https://pharm.jgvogel.cn/c1440876.shtml

责编: editor