提到百济神州的BTK，不假思索就会想到泽布替尼，但百济神州的BTK抑制剂不止泽布替尼，管线中在研的BGB-16673是潜在的另一把“利剑”。

近日，百济神州BTK PROTAC分子BGB-16673被FDA授予快速通道资格，用于经过至少二线治疗的CLL/SLL患者，包括BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂。
自2013年首款BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，目前全球已有6款BTK抑制剂获批上市。

尽管已有多款BTK抑制剂获批上市，且这些药物已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性，即耐药性难题。

PROTAC（蛋白降解）是近几年非常火热的研发赛道。

相对小分子抑制剂来说，PROTAC降解剂具有诸多优势：扩展了可成药靶标，可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白；催化效率高，可以使用催化量起作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效的情况；克服耐药性，PROTAC降解剂不仅抑制蛋白活性，还可以降解整个蛋白从而破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，克服传统小分子的耐药性。

包括礼来的Pirtobrutinib在内，目前获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，容易产生耐药问题，为了进一步提高药效和克服耐药性问题，不少企业将目光投向了BTK的PROTAC药物开发，百济神州便是其中之一。

早在2021年，泽布替尼还未曾大显神威的时候，百济神州就开始将PROTAC技术应用到BTK的药物开发上。资料显示，百济神州启动的首个临床PROTAC项目便是BGB-16673，于2021年8月百济神州在ClinicalTrials.gov进行了临床试验登记，2022年3月又在国内启动临床。

BGB-16673通过泛素化诱导BTK降解，展现出在解决BTK抑制剂耐药性问题上的巨大潜力。本次快速通道认定的申请主要基于BGB-16673用于解决发生疾病进展的CLL/SLL患者尚未满足的医疗需求的潜力。

在今年6月举行的2024年欧洲血液学协会年会上，百济神州公布了BGB-16673正在进行的Ⅰ/Ⅱ期首次人体试验（NCT05006716）数据，突显出该药物用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性。此外，还在多种不同类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中表现出了可耐受的安全性和初步的有效性。

迄今为止，BGB-16673全球临床开发项目已在15个国家/地区治疗了超过300例患者。目前BGB-16673正在进行BTK抑制剂后线CLL/SLL剂量扩展队列研究，百济神州预计今年底、明年初启动Ⅲ期临床试验。

目前除了BGB-16673，海思科的HSK29116以及Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948也都是在研的BTK PROTAC降解剂，BGB-16673进展最快。

在全球范围内，BTK抑制剂市场增长迅速，2020年达到72亿美元。根据沙利文分析，BTK抑制剂市场规模以22.7%的复合年增长率增长，将在2025年达到200亿美元，并持续以5.5%的复合年增长率扩大到2030年的261亿美元。

显然，百济神州势必不遗余力下好BTK这盘棋，未来，泽布替尼和BGB-16673这两把剑还会舞出怎样的江湖剑影，拭目以待。

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