“如果我们不倾向于采取加速审批的方式，很多患者将无法及时接受治疗。对于许多基因疗法的初步审批，加速审批将成为标准流程。”Peter Marks在上周华盛顿Reagan-Udall基金会举行的研讨会上披露。

目前，罕见疾病有10000多种，但由于患者人数少和资金限制，公司往往难以将这些疾病的疗法推向市场。而加速批准是能够推进创新疗法研发进程的工具，并确保公司不会放弃有前途的疗法。Peter Marks表示：“有很多针对罕见疾病的基因疗法几乎已经接近成功，现在的关键问题是，我们如何将它们顺利推向终点线？”

对于针对罕见病的基因疗法而言，更需要需求监管和科学的平衡点，如何更加科学地监管基因疗法至今还是需要不断探索的重大问题，而FDA的监管立场也在不断演变中，如果缺乏严格的监管，可能会给患者带来错误的希望，并给医疗系统带来沉重负担。

要求进行验证性试验是加速批准途径的一部分，通常是随机对照试验，以验证临床效益。但由于这些患有致命疾病的人群较少，加之在一些人群中进行安慰剂对照试验是不道德的，因此这些试验的进行方式需要调整。

Peter Marks的言论还反映出CBER对于研究新的生物标志物的渴望，这将有望缩短常需要多年的批准过程。他还宣布将担任FDA新成立的加速审批委员会的主席，以帮助推进围绕加速途径的改革。值得注意的是，使用尚未获得认证的生物标志物在行业中已经很普遍，这不是加速批准之前的必要条件。Peter Marks认为只要企业能证明掌握了一个准确且可重复测量的生物标志物即可，并不一定需要所有满足标准的额外工作。

CBER临床评估办公室的Gavin Imperato也在研讨会上表示，监管体系必须随着科学的发展而发展。“这就是我们在有些基因疗法案例中倾向于使用生物标志物和加速批准的原因”。他解释道。

对于这一信号，各界的反响并不相同。去年6月，Sarepta的杜氏基因疗法Elevidys获得了加速批准上市，但Peter Marks周一在另一场活动中表示，该疗法的批准不应被视为典型的批准，尽管他此前承诺即使验证性试验失败，也会扩大该疗法的应用范围。

即将在下个月接任BIO公司的CEO的BIO公司的John Crowley对FDA利用灵活性或降低某些罕见疾病治疗的门槛的观点提出异议，他表示：“我们至少有200个罕见病项目已经停止，我们有如此多的希望和承诺，我们正在以自己的方式前进。”

Ultragenyx的CEO Emil Kakkis在一次采访中披露，他正在开发一种AAV基因疗法，该疗法已经初步显示可以迅速降低A型桑菲里波综合征（MPS IIIA）患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平。他希望这种疗法能在2025年获得批准，但是该公司尚未正式提交申请。他的理解是，CBER负责人对加速审批的积极态度非常明确，企业不能放弃，需要持续推进，付诸于行动。

有望出线的罕见病基因疗法

RP-L201是Rocket Pharma开发的一款针对罕见遗传免疫疾病严重白细胞黏附缺陷症-I型（LAD-I）的慢病毒基因疗法，即利用慢病毒载体进行基因改造的自体造血干细胞，能够使ITGB2基因正常表达。

一项全球性关键性I/II期临床研究数据显示，接受RP-L201治疗12个月后，9例患者的生存率为100%，所有9名LAD-I患者的治疗住院、感染和炎症相关住院以及延长住院时间均显著减少。同时，有证据表明LAD-I相关的皮疹得到了解决，LAD-I相关皮肤损伤症状消退，伤口修复能力得到了恢复。

目前，Rocket已经向FDA提交了RP-L201的生物制剂许可申请（BLA）并获得了优先审查，处方药使用者付费法案（PDUFA）的目标行动日期为2024年3月31日。

SPK-9001是Pfizer/Spark开发的一款针对血友病B的基因治疗药物，由具有肝特异性的生物工程衣壳AAV2，肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。与标准治疗相比，该药物将接受治疗的患者的年出血率降低了71%，需要治疗的出血率降低了78%。

去年，SPK-9001用于治疗B型血友病的BLA申请获美国FDA受理并予以优先审评，FDUFA日期为2024年Q2。其上市之后，将与现有已上市的基因疗法展开竞争。

EB-101是一款自体、COL7A1基因校正表皮片，用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者的治疗，可谓是不一样的基因疗法。一项临床数据显示，大多数（81%）pz-cel治疗的伤口显示出≥50%的愈合程度，并且与对照伤口相比，pz-cel治疗的伤口中观察到疼痛严重程度有更大程度的减轻。Abeona递交的BLA已经被受理且被 授予优先审评资格，PDUFA目标日期为2024年5月25日。

另外，今年2月，REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）的关键性临床试验中达到主要终点，患者的脑脊液D2S6水平平均降低86%，接近正常水平，D2S6是大脑疾病活动的关键生物标志物之一。加之此前RGX-121用于治疗19岁以下MPS II患者的1/2/3期试验数据积极，且有报道显示RGX-121使患者持续获益已达三年。这些数据将支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交BLA，也是有望出线的一款基因疗法。

总结

整体而言，Peter Marks所透露出的信号还是非常积极的，这将有助于推动罕见病基因疗法的研发和上市。不仅如此，这对于国内基因疗法企业的中美双报布局亦或是出海战略均是有益的。罕见病基因疗法的开发本身需要耗费大量的时间和资金，且进行临床验证难度可能大于普通疾病，政策在考量这类疗法时有所倾斜能够更好地促进企业研发的积极性。或许，对于一时间成本难以大幅降低的基因疗法而言，未来在FDA加速审批更加优化的情况下，将会有更多企业会选择海外上市，这一选择也已经有了较为成功的先例。
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