伦敦大学学院的一项新研究揭示了一种罕见基因突变的生物学基础，这种突变使其携带者能够几乎无痛地生活，更快地康复，并减少焦虑和恐惧。
这项发表在《大脑》杂志上的研究是继该团队在2019年发现FAAH-OUT基因和罕见突变之后的又一研究，这些突变使Jo Cameron几乎不会感到疼痛，也不会感到焦虑或恐惧。这项新的研究描述了FAAH-OUT的突变如何“降低”FAAH基因的表达，以及对与伤口愈合和情绪相关的其他分子途径的连锁效应。人们希望这些发现将引出新的药物靶点，并为这些领域的研究开辟新的途径。
Jo住在苏格兰，2013年，她的医生注意到她在髋关节和手部做了大手术后没有疼痛，她第一次被转诊给伦敦大学学院的疼痛遗传学家。经过六年的寻找，他们发现了一个新的基因，命名为FAAH-OUT，其中包含一种罕见的基因突变。与FAAH中另一种更常见的突变相结合，发现这是Jo独特特征的原因。
含有FAAH-OUT的基因组区域以前被认为是没有功能的“垃圾”DNA，但人们在它那里发现介导FAAH的表达，FAAH是内源性大麻素系统的一部分，以参与疼痛、情绪和记忆而闻名。
在这项研究中，伦敦大学学院的团队试图了解FAAH-OUT是如何在分子水平上发挥作用的，这是能够利用这种独特的生物学进行药物发现等应用的第一步。
这包括一系列方法，例如在细胞系上进行CRISPR-Cas9实验，以模拟突变对其他基因的影响，以及分析基因的表达，以了解哪些基因在与疼痛、情绪和愈合有关的分子途径中活跃。
研究小组观察到FAAH-OUT调节FAAH的表达。当Jo Cameron携带的突变而显著降低时，FAAH酶活性水平显著降低。
该研究的资深作者Andrei Okorokov博士（伦敦大学学院医学院）说， “FAAH-OUT基因只是广阔大陆的一个小角落，这项研究已经开始绘制这片大陆的地图。除了无痛的分子基础外，这些探索已经确定了影响伤口愈合和情绪的分子途径，所有这些都受到FAAH-OUT突变的影响。作为科学家，我们有责任探索，我认为这些发现将对研究领域产生重要影响，如伤口愈合、抑郁等。"
作者观察了取自患者的成纤维细胞，以研究FAAH-OUT-FAAH轴对其他分子途径的影响。虽然Jo Cameron携带的突变降低了FAAH，但他们还发现了797个基因被上调，348个基因被下调。这包括与伤口愈合相关的WNT途径的改变，以及先前与骨再生相关的WNT16基因的活性增加。
另外两个被改变的关键基因是BDNF和ACKR3，BDNF以前与情绪调节有关，ACKR3有助于调节阿片类药物水平。这些基因变化可能会导致乔·卡梅伦的低焦虑、恐惧和痛苦。
该研究的资深作者James Cox教授（伦敦大学学院医学院）表示， “Jo Cameron独特表型的遗传根源的最初发现是一个灵光乍现的时刻，非常令人兴奋，但目前的这些发现才是事情真正开始变得有趣的地方。通过准确地了解分子水平上发生的事情，我们可以开始了解所涉及的生物学，这为药物发现开辟了可能性，有朝一日可能会产生深远的影响并对患者产生积极效益。"

期刊信息：Brain

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