结核病是世界上最致命的传染病之一，它像普通感冒一样在空气中传播。结核病由结核分枝杆菌（Mtb）引起，2021约有160万人死亡。结核分枝杆菌通常会攻击肺部，但也可以攻击身体的任何部位。耐药结核病菌株正在传播，这是一个主要问题。曼彻斯特大学、剑桥大学和哈德斯菲尔德大学的一组科学家利用结构导向方法，结合生物物理表征，获得了一系列对临床相关耐药菌株具有活性的化合物。这些将支持进一步开发急需的针对结核分枝杆菌的额外治疗方案。

在感染期间，结核病细菌可以利用人体宿主的脂质（胆固醇和脂肪酸）作为营养物质来维持和促进感染状态。这两个团队刚刚发表在《欧洲化学》上的论文概述了这一合作项目，以及他们对一组酶的研究结果，这些酶参与了结核病细菌所用宿主胆固醇分解的关键步骤。被称为“结核分枝杆菌CYP125和CYP142抑制剂的基于结构的发现”(https://doi.org/10.1002/chem.202203868) ; 他们的工作包括使用英国国家同步加速器钻石光源X射线大分子晶体学光束线对酶进行表征，以查看其分子细节的结构。

通讯作者、哈德斯菲尔德大学生物与地理科学系细胞生物学/生物化学高级讲师Kirsty McLean博士解释说，这些酶结构用于设计可以与酶结合并阻止其发挥作用的抑制剂分子，这对结核病感染至关重要。抑制剂分子最初来自于筛选一个小化合物库，然后逐渐建立和合成，通过化学设计将其专门定位在酶结构中。这个过程反复结合蛋白质结构知识和化学合成，设计出一系列更好的抑制剂。主要化合物针对具有临床活性和耐药性的结核分枝杆菌菌株进行了测试，并显示出抗结核活性。

哈德斯菲尔德大学生物与地理科学系细胞生物学/生物化学高级讲师Kirsty McLean博士表示：“使用结构引导的方法，结合生物物理表征，获得了对临床相关耐药分离株具有微摩尔范围细胞活性的化合物。这些将支持进一步开发急需的额外治疗方案，并为探索CYP125和CYP142在Mtb发病机制中的作用提供途径。这项研究应能促进抗结核抑制剂的进一步开发。”

戴蒙德大分子晶体学科学小组组长——戴夫·霍尔总结道：“团队的大部分X射线衍射数据都是使用远程访问我们的光束线和新的偏移模式的工具收集和管理的。我们的工作人员在我们的各种光束线（包括I03、I04、I04-1和I24）上与团队密切合作。我们很高兴能够帮助这项重要的研究进入下一阶段。”

随着广泛耐药性的出现，迫切需要新的治疗剂，并需要持续的药物发现工作。宿主衍生的脂质，如胆固醇，支持结核分枝杆菌的生长，也被怀疑在免疫调节中发挥作用，与持久性和免疫逃避有关。Mtb细胞色素P450（CYP）酶促进胆固醇分解代谢的关键步骤，从而提供潜在的抑制靶点。作者提出了一系列基于5-（吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-羧酸乙酯药效团的化合物，这些化合物与Mtb胆固醇氧化酶CYP125和CYP142强结合。

 

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