近日，辉瑞宣布其自主研发的高选择性CDK4抑制剂Atirmociclib在治疗经治HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的2期临床研究（FOURLIGHT-1）中取得积极结果。

基于该积极结果，辉瑞认为Atirmociclib有望成为乳腺癌治疗下一个“重磅炸弹”产品，也给其他在研CDK4抑制剂提供了信心。

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新一代CDK抑制剂

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其中大多数属于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2（HER2-）亚型。

CDK4/6抑制剂的兴起为该亚型乳腺癌的精准治疗带来了突破性进展，使HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗模式从单一内分泌治疗逐步向内分泌联合靶向治疗的模式转变。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为国内外权威指南一致推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗标准疗法。

然而，CDK4/6抑制剂普遍存在中性粒细胞减少等剂量限制性血液学不良反应，且随着该类药物的广泛使用，耐药性问题日益凸显。

因此，开发新一代选择性更高、毒性更低的CDK抑制剂具有重大临床价值。

研究发现，对CDK4高度依赖的肿瘤（如HR+/HER2-乳腺癌、前列腺癌、尤文肉瘤等）普遍对CDK6不依赖。此外，单独敲除CDK4并不会对人骨髓来源的细胞造成影响，而单独敲除CDK6或同时敲除CDK4和CDK6则都会使人骨髓来源的细胞减少，说明CDK6在造血过程中发挥了关键作用。因此，针对高度依赖CDK4的肿瘤类型，开发高选择性的CDK4抑制剂可能是更好的解决方案。

辉瑞开发的Atirmociclib对CDK4的亲和力更高、选择性更强，与现有CDK4/6抑制剂palbociclib相比，它在提升对CDK4靶点覆盖率和疗效的同时，降低了对CDK6的抑制，减少了对中性粒细胞的影响。

此次公布的FOURLIGHT-1研究数据，验证了上述理论假设在临床上的可行性。

该研究是一项开放标签、随机、多中心的2期临床试验，共入组264名患者，评估Atirmociclib联合氟维司群对比氟维司群或者依维莫司联合依西美坦治疗经CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成年患者的有效性和安全性。

结果显示，Atirmociclib联合疗法在主要终点PFS上表现出统计学显著且临床意义上的改善（HR=0.60，p=0.0007），优于对照组。

在所有预设亚组中，包括体能状态、绝经状态、是否存在内脏转移、既往CDK4/6抑制剂治疗时长以及既往所用CDK4/6抑制剂类型，PFS结果均保持一致。

同时，Atirmociclib安全性可控且耐受性良好，仅有6.4%的患者因治疗期间不良事件（TEAE）停药。其安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。

虽然总生存期（OS）数据尚不成熟，但在后线治疗中，PFS的显著延长已足以证明其临床价值。这表明，即使患者已经对第一代CDK4/6抑制剂耐药，再次使用高选择性的CDK4抑制剂依然有效。

除了辉瑞，百济神州、恒瑞医药、安锐生物、罗氏等公司也布局了CDK4抑制剂。

百济神州计划在今年上半年启动其CDK4抑制剂BGB-43395针对HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗的3期临床，有望成为第二款进入注册临床阶段的同靶点药物。

BGB-43395在GLP毒理研究中表现良好，未见显著中性粒细胞减少或胃肠道毒性。另外，在MCF-7增殖实验中，BGB-43395的抑制细胞增殖效力IC₅₀为126nM，比Atirmociclib更强，展现出卓越疗效。

恒瑞医药的高选择性CDK4抑制剂HRS-6209目前处于1/2期临床试验阶段。该药能够抑制CDK4/cyclinD复合物及下游信号，诱导肿瘤细胞阻滞在G1期，进而发挥抗肿瘤作用。

安锐生物（Allorion）的CDK4抑制剂也正在开展1/2期临床研究。

2024年，安锐生物与美国Avenzo公司达成合作协议，Avenzo获得安锐生物CDK2选择性抑制剂ARTS-021（AVZO-021）全球（除大中华区）开发和商业化权益，以及CDK4抑制剂ARTS-023（AVZO-023）的独家选择权。为此，安锐生物将获得4000万美元的首付款，高达10亿美元的潜在里程碑付款，以及销售分成。目前，AVZO-023已被Avenzo公司列入在研管线。

罗氏在2025年Q4的管线变动中，新增了一项CDK4抑制剂RG6795治疗HR+/HER2-乳腺癌的I期临床试验。

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辉瑞肿瘤管线的关键拼图
2015年，辉瑞拿下全球首个上市的CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）。该药销售额在2021年达到高峰54.37亿美元。

但很快CDK4/6赛道变得拥挤，目前全球已有9款CDK4/6抑制剂以及1款CDK2/4/6抑制剂获批上市。

2024年，礼来的Verzenios（阿贝西利）销售额超过Ibrance，成为CDK4/6抑制剂赛道新的领军者。且Ibrance美国专利将于2027年到期。

因此，新一代CDK4抑制剂Atirmociclib成为辉瑞守住乳腺癌阵地的关键拼图。

目前，Fourlight-1研究已达到主要终点，证实了Atirmociclib在HR阳性乳腺癌治疗中具有超越现有CDK4/6抑制剂的潜力。

值得注意的是，辉瑞并不满足于二线治疗，已将目光投向更早期的治疗方案。

辉瑞最初将Fourlight-1研究设计为3期临床试验。然而，去年辉瑞重新调整了其战略，将该研究变更为2期试验，入组目标从500人削减至333人，最终入组264人。

辉瑞做出这一调整的时间点，恰逢其启动了一项针对一线晚期或转移性乳腺癌患者、入组人数超过1000人的3期临床试验（FOURLIGHT-3）。这将是Atirmociclib与已获批CDK4/6抑制剂正面交锋的关键战场。

FOURLIGHT-3是一项干预性、开放标签、随机化、多中心的3期临床试验，旨在比较Atirmociclib与来曲唑的联合疗法与CDK4/6抑制剂与来曲唑的联合疗法的疗效。对照组的CDK4/6抑制剂包括礼来的Verzenio、诺华的Kisqali、辉瑞自家的Ibrance。

另外，一项Atirmociclib用于早期乳腺癌新辅助治疗的2期研究结果也即将公布。

肿瘤学是辉瑞组织重构、战略聚焦后的四大核心治疗领域之一，也是辉瑞研发的重中之重。

在该领域，辉瑞重点布局小分子药物、ADC、双特异性抗体和其他免疫疗法。公司曾斥资430亿美元并购Seagen，在ADC赛道中占得先机；同时大举引入外部管线，补强产品矩阵，涵盖双抗、ADC、小分子及AI等多种技术类型。

其他潜力管线包括从三生制药引进的PD-1/VEGF双抗药物SSGJ-707，靶向整合素β6（IB6）的ADC药物Sigvotatug vedotin，靶向PD-L1的ADC药物SGN-PDL1V等。公司预计到2030年，将推出8款以上潜在的重磅创新肿瘤药物。

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结语
CDK4/6抑制剂的问世，引领HR+/HER2-乳腺癌治疗迈入靶向联合内分泌治疗的新时代。而今，新一代高选择性CDK4抑制剂凭借高效与低毒的双重优势，有望再次重塑乳腺癌治疗格局。

目前，辉瑞已率先启动Atirmociclib一线治疗HR+/HER2-乳腺癌的注册临床，有望复制哌柏西利的辉煌，打造下一款乳腺癌领域的重磅炸弹药物。

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责编: editor