在最近发表于《自然》杂志的一项研究中，一个国际研究团队展示了溶质载体家族 45 成员 4（SLC45A4）是一种疼痛基因，它编码一种神经元多胺转运蛋白。

慢性疼痛影响着五分之一的成年人，并对生活质量产生不利影响。不幸的是，现有的治疗方法往往效果不佳，耐受性和有效性都较差。多胺类物质，如精胺、精氨酰胺和腐胺，是已被报道与慢性疼痛有关的调节性代谢物。它们在核酸合成与稳定性、细胞信号传导以及生长方面发挥着关键作用。

多胺与神经系统的某些疾病有关，比如中风和癫痫。它们可以通过离子通道相互作用来调节神经元的兴奋性，并且与疼痛有关。在人类中，多胺的含量在疼痛状态下会发生变化，并在动物模型中调节疼痛行为。然而，影响神经系统中多胺运输的系统仍不清楚。

研究与发现
在本次研究中，研究人员发现，SLC45A4 基因编码一种神经元膜多胺转运体，该转运体与人类慢性疼痛存在遗传关联。首先，他们对来自英国生物银行（UKB）的增强型疼痛表型调查问卷数据进行了全基因组关联研究（GWAS）。

该团队在全基因组范围内发现了 29 个与疼痛强度相关的单核苷酸变异（SNV），具有显著的统计学意义。这些变异包括两个独立的位点及其对应的主导 SNV：位于 MSL 复合物亚基 2（MSL2）基因附近的 rs3905668，以及位于 SLC45A4 基因上的 rs10625280（此前错误标注为 rs1062580）。这种关联在百万军人研究计划（MVP）和芬恩基因组计划（FinnGen）的样本中得到了重复验证。rs10625280 位于 SLC45A4 基因的内含子中，其中一部分 SNV 存在连锁不平衡现象。其中一种错义变异，即 rs3739238，在全表型分析中与疼痛强度以及诸如骨关节炎和免疫功能障碍等更广泛的健康特征显著相关。

基于与拟南芥蔗糖转运蛋白的同源性，SLC45A4 被认为是一种质子耦合蔗糖转运蛋白，但近期的研究报告了其功能存在分歧。因此，研究人员对表达数据和代谢组学数据进行了相关性分析，以确定可能的底物。在超过 1000 种细胞系中，SLC45A4 的表达与γ-氨基丁酸（GABA）水平呈正相关。冷冻电子显微镜结构分析揭示了一个独特的自动抑制“插塞结构域”，这对于多胺识别和转运调节至关重要。

接下来，研究团队分析了参与 GABA 合成的通过精氨酸-鸟氨酸-腐胺途径生成的底物。他们发现，在存在生物胺的情况下，SLC45A4 的热稳定性显著降低，其中精胺和精氨酰胺引起的反应最为显著。基于细胞的检测证实，SLC45A4 是一种具有广泛特异性的多胺转运蛋白，对底物具有不同的亲和力（对腐胺和尸胺的亲和力最高）。接下来，研究团队对神经组织中 SLC45A4 的表达进行了表征。

已发表的鼠类 RNA 测序数据表明，Slc45a4 mRNA 在背根神经节（DRG）的感觉神经元中表达占主导地位。定量逆转录聚合酶链反应证实，在感觉神经轴的不同部位，Slc45a4 的表达均有所增加。已发表的人类数据也表明，SLC45A4 在感觉神经元中存在表达。此外，还培育出了 Slc45a4 基因敲除（KO）小鼠，以评估疼痛感知与 SLC45A4 功能之间的联系。这些小鼠表现出一种短暂的“盐粒和胡椒粉”状毛色缺陷，这与黑素细胞分化受损以及精胺在黑色素生成中的既定作用有关，从而支持了精胺在黑色素生成中的作用。

在野生型小鼠的脊髓、背根神经节和大脑中，所有多胺的含量都很丰富。然而，Slc45a4 的缺失导致背根神经节中的腐胺含量增加，并降低了脊髓中的精胺含量。尽管野生型和 KO 小鼠的血浆中都检测到了所有多胺，但 KO 小鼠的 Spd（精胺）水平升高。接下来，研究团队在 10 周龄时进行了行为测试，此时毛色已恢复正常。在开放场地行为测试中，包括探索和运动能力方面，没有发现缺陷。

然而，在转盘实验中，基因敲除小鼠的最大最终转速以及从转盘上跌落的延迟时间均高于野生型小鼠，这表明其运动耐力有所增强，这可能与腹侧神经元的γ-氨基丁酸抑制作用减弱有关。此外，与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠对被置于热板上的延迟反应时间更长，这表明其反应迟钝。然而，在对干冰的反射性抽回延迟方面，两组小鼠没有差异。由于多胺参与γ-氨基丁酸的合成，研究小组探究了基因敲除小鼠体内γ-氨基丁酸水平是否发生了变化。

在无 GABA 基因敲除（KO）的小鼠中，大脑中的 GABA 水平正常，但脊髓中的 GABA 水平显著降低。进一步的分析表明，只有 KO 小鼠的腹侧神经元中的 GABA 水平显著降低。对感觉神经元进行了膜片钳分析，以探索外周疼痛调节机制，重点研究与异向凝集素 B4（IB4）结合的（主要是非肽能）和不与 IB4 结合的（主要是肽能）的痛觉感受器。

在基因敲除小鼠中，IB4+ 疼痛感受器功能正常，但 IB4⁻ 疼痛感受器和 C 多模式疼痛感受器在对动态和静态电流刺激的反应中，其超阈值兴奋性在基因敲除小鼠中被选择性地降低。此外，基因敲除小鼠中的 C 机械-热疼痛感受器（也称为 C 多模式疼痛感受器）在对超阈值机械和热刺激的反应中表现出选择性的显著低兴奋性。机械疼痛通路保持完整，这表明存在模式特异性效应。

结论
研究结果表明，SLC45A4 基因编码一种神经元膜上的多胺转运蛋白，且与人类疼痛存在遗传关联。该基因在感觉神经元中表达，其缺失会改变多胺的体内平衡、疼痛感知以及热编码，在小鼠身上产生影响。SLC45A4 基因敲除后，机械性疼痛反应仍保持正常，这可能是因为其他机械感受器群体的功能得以保留。总体而言，SLC45A4 可能是调节热和化学疼痛感知的同时保持机械敏感性的潜在分子靶点。

参考文献：
米德尔顿 SJ、马库森 S、阿克伦德 M 等人（2025 年）。SLC45A4 是一种编码神经元多胺转运蛋白的疼痛基因。《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-09326-y，https://www.nature.com/articles/s41586-025-09326-y

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