12月18日，礼来宣布多奈单抗注射液（Donanemab）上市申请已获得中国国家药监局批准，用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。这是继今年一月卫材获批的仑卡奈单抗之后，阿尔茨海默病（AD）治疗领域的又一重磅新药。以往治疗AD的药品主要是对症治疗，包括美金刚、多奈哌齐等，对症治疗轻、中、重度AD。而今年陆续上市的仑卡奈单抗及多奈单抗则是对因靶向治疗。

▍穿过药物研发的死亡谷
阿尔茨海默病新药的研究一直被称为药物研发“死亡谷”，据《科学美国人》杂志发布的一项研究显示，AD新药研发有着业界公认99.6%的高失败率，高于癌症的81％。即使是制药巨头也有无数管线于此折戟，仅在今年，罗氏就多次中断在阿尔茨海默病项目上的合作，包括强生/辉瑞、默沙东都宣布了失败。

导致这一结果最跟本的原因还是：AD的发病原因至今不明。现在最主流的学说，就是Aβ蛋白致病学说和 Tau 蛋白致病学说。目前国际上围绕“致病机制”的疾病修饰治疗（DMT）药品中，抗Aβ单克隆抗体是其中非常重要的一个方向。经过高达99.6%失败率考验后在中国上市的仑卡奈单抗及多奈单抗，均是依赖于“Aβ学说”成功获批上市的药物。

随着多奈单抗的获批上市，AD治疗也一如减重市场踏入“双雄时代”。但值得注意的是，虽同样背靠“Aβ学说”，仑卡奈单抗和多奈单抗其实走的是两条不同的路径。

▍收益＞风险
仑卡奈单抗靶向的是Aβ寡聚体和原纤维，Aβ寡聚体/原纤维是AD病理过程的中间枢纽，再进一步Aβ原纤维才会形成不可溶的、较为惰性的Aβ斑块。而多奈单抗是靶向N3pG-¬Aβ，由于N3pG-Aβ直到斑块阶段才出现，所以多奈单抗实际上是一款针对Aβ斑块的药物。

这就造成了多奈单抗的问题：已由于沉积的Aβ斑块目标太大，且与神经元纠缠在一起，直接进行范围打击会波及很多正常组织，这就是多奈单抗临床淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）频发的原因。多奈单抗的III 期临床试验数据显示，其淀粉样蛋白相关影像异常 (ARIA）发生率高达31.4% ，而仑卡奈单抗之前三期临床试验则是17.3%。

对于多奈单抗的审评，在今年6月FDA 独立科学顾问委员进行终于进行了投票。委员会以 11:0 的票数一致投票通过，认为当前证据足够表明该药有效、该药益处大于风险。

▍漫长的AD新药空窗期
对于这个结果，其实是意料之中，也是情理之中。多奈单抗III期临床数据治疗效果可以说十分亮眼。无论基线病理阶段如何，多奈单抗治疗均可显著降低淀粉样斑块水平。在所有参与者中，使用多奈单抗治疗 18 个月后，淀粉样斑块平均减少了 84%，而使用安慰剂的参与者仅减少了 1%。而且，该药无需终身用药。

参与者在临床试验固定阶段检查达到淀粉样斑块清除的预定标准，便可以停止服用药，约一半的参与者 12 个月就已达标。更重要的一点是，AD苦新药空窗期已久。此前，仑卡奈单抗就在安全性和有效性尚未完全证实的情况下，基于其降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的治疗效果，获得了FDA的加速批准（AA），成为近 20 年来，全球首个获FDA完全批准的 AD 新药。

加速批准是一种加快药物上市的监管途径，旨在让治疗严重疾病、相较现有疗法具有优势、并用于未被满足的医疗需求的药物可以更快地供患者使用。FDA 在 2014 年发布的《严重疾病的加速程序指南》中，强调了应对严重疾病和未被满足的医疗需求的重要性。

▍阿尔茨海默病市场，开卷
根据渤健财报，202 4Q1，仑卡奈单抗在全球销售额1900万美元。自2023年底以来，接受治疗的AD患者增长近2.5倍，3月份新患者显著增加，占目前累计患者的20%以上。然而就在销售大步向前之时，仑卡奈单抗却同样遭受到了安全性质疑。7月，欧洲药品管理局（EMA）在评估了仑卡奈单抗的疗效和安全性后拒绝了仑卡奈单抗的上市申请。

EMA认为，虽然主要研究中的大多数ARIA病例并不严重，也没有症状，但有些患者出现了严重事件，应结合药物的轻微影响来考虑这种副作用的严重性。但就在被欧洲药品管理局拒绝上市申请后一周，卫材在财报中表达了对阿尔兹海默病新药仑卡奈单抗的坚定看好。卫材预计整个2024财年，仑卡奈单抗的全球销售额将达到3.7亿美元。

在10 月渤健发布的2024Q3业绩中，用于阿尔兹海默病的仑卡奈单抗第三季度全球销售额约 6700 万美元，较上一季度增长 66%，其中美国市场销售额约 3900 万美元。后续的好消息是， EMA人用药品委员会（CHMP）在重新对仑卡奈单抗进行审查后，还是认可了仑卡奈单抗的有效性，最终建议批准使用仑卡奈单抗。这一信息，充分说明了患者对 AD 药物的迫切需求，多奈单抗获批后，势必也将成为这一市场的有力竞争者。

国际阿尔茨海默病协会网站显示，2019年全球已有5520万AD患者，按照联合国人口预测进度，到2030年，AD患者数量预计将攀升至7,800万2050年将至1.39亿。2015年，全球AD年总花费8,180亿美元，相当于全球GDP的1.09%。2019年已达1.3万亿美元，根据测算，2030年预计将达2.8万亿美元。毫无疑问，AD市场将成为各大药企的兵家必争之地。

https://mp.weixin.qq.com/

责编: editor