导语：化疗时代解决不了复发、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的“痛点”，细胞新药时代解决了。而这个细胞新药，正是近年来大热的CAR-T细胞治疗，从此开启了全新的医疗时代，其市场规模更是高达万亿级。

免疫细胞疗法旨在提高免疫系统对抗癌症的能力。制造细胞疗法需要从血液中收集一组特定的细胞，对其进行改造，使其对患者的癌细胞产生更有力的攻击，然后将其重新注射到患者体内。
目前，许多类型的癌症细胞疗法正在探索中，包括CAR-T 细胞、其他基因改造 T 细胞、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、NK 细胞、CIK细胞、B细胞等。
取出病患体内的免疫细胞并进行改造，让免疫细胞更有效地对抗癌症，为免疫细胞治疗带来了极大潜能。这种新治疗有望治愈各种癌症，包括一向被认为难以治愈的成人白血病、淋巴瘤和肺癌。
CAR-T细胞治疗的具体做法是采集外周血的白细胞，在体外分离出T淋巴细胞，应用基因技术对T细胞进行改造，装载上能识别肿瘤细胞特异性抗原的单链抗体基因和增强T细胞的活化功能的基因，最后将制备好的T细胞(CAR-T)回输给患者，能够体内扩增，发挥特异性识别并杀伤肿瘤细胞。与传统治疗相比，CAR-T细胞治疗的副作用更小，且为那些对传统化疗耐药的患者提供了治愈的可能。
一、八大免疫细胞疗法
1.TIL细胞疗法
TIL治疗是一种基于肿瘤浸润淋巴细胞的新型免疫疗法。TIL，全称为Tumor-Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是指肿瘤组织中浸润的免疫细胞，包括T细胞、NK细胞等。这些细胞能识别、抵抗和攻击癌细胞。然而，肿瘤组织中TIL数量极少，且受到多种因素的抑制，作用微弱。因此，研究人员将这部分细胞提取出来，在体外进行大量的扩增，然后再回输到患者体内，从而起到杀伤癌细胞的作用。
TIL疗法已帮助多名晚期肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、胆管癌等实体瘤患者实现长生存，为实体瘤治疗开启了新纪元。TIL 疗法包括收集肿瘤组织样本并提取其中的 T 细胞。这些细胞在实验室中繁殖，然后再注入患者体内。TIL 疗法已获得美国FDA 批准，可用于治疗部分黑色素瘤患者，目前已在宫颈癌和肺癌等多种实体肿瘤中开展试验。
2.TCR-T细胞疗法
工程化 T 细胞受体 (TCR) 疗法通过基因改造 T 细胞产生一种新受体，使其能够附着在肿瘤细胞上的特定靶蛋白上。这使得 TCR-T 细胞能够专门针对癌细胞并避开正常细胞，从而使患者免受与 CAR T 细胞疗法相关的一些副作用。此外，与针对肿瘤细胞表面抗原蛋白的 CAR T 细胞不同，TCR 疗法针对的是肿瘤细胞内的抗原，这些抗原仅在细胞癌变时才会被激活。这也可以减少副作用。 工程化 TCR 疗法目前正在针对黑色素瘤、肉瘤和头颈癌患者进行临床试验。
3.NK细胞疗法
NK细胞疗法（Natural Killer细胞疗法）是一种免疫疗法，主要针对自然杀伤（NK）细胞进行研究和应用。NK细胞是免疫系统中的一种重要细胞类型，负责识别和消除受感染或恶性变的细胞。NK细胞在抗肿瘤、抗病毒和抗细菌等免疫反应中发挥关键作用。
NK细胞疗法的主要目的是通过激活或增强NK细胞的功能来提高患者对抗癌症或其他疾病的能力。具体方法可能包括：
（1） NK细胞扩增：通过体外培养和扩增患者自身的NK细胞，然后输回患者体内，以提高NK细胞的数量和活性。
（2）细胞因子刺激：使用细胞因子（如IL-2、IL-12、IL-15等）刺激NK细胞，增强其抗肿瘤活性。
（3）抗体疗法：利用抗体药物特异性地结合肿瘤细胞表面抗原，激活NK细胞攻击肿瘤细胞。
（4）基因编辑：通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）修改NK细胞基因，增强其抗肿瘤能力。
4.CAR-T细胞疗
CAR-T细胞疗法是一种新型的精准靶向治疗肿瘤细胞的技术，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击癌细胞。具体过程包括：从患者体内采集T细胞，通过基因工程技术对其进行改造，使其表达一种特定的嵌合抗原受体（CAR），这种受体能够识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。改造后的CART细胞被扩增并重新注入患者体内，发挥抗肿瘤作用。CART细胞疗法具有精准识别、高效杀伤、持久缓解和个体化治疗等优势，在临床上主要用于难治性、复发性的恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。
5.CIK细胞疗法
CIK细胞疗法，即细胞因子诱导的杀伤细胞疗法，是一种新型的抗肿瘤过继细胞免疫治疗技术。该疗法通过从患者体内提取外周血单个核细胞，经过体外多种细胞因子共同培养一段时间后，获得一群异质细胞，即CIK细胞。这些细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，兼具T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。CIK细胞疗法的主要优势包括增殖能力强、抗肿瘤活性高、杀瘤谱广、毒副作用小等。该疗法可有效清除手术、放化疗后残余的癌细胞及微小病灶，预防肿瘤的复发和转移，同时也可用于放化疗无效或对化疗药物产生耐药性的患者的治疗
6.B细胞疗法
B细胞疗法是一种创新的医疗手段，通过改造或利用患者自身的B细胞来治疗疾病，尤其在肿瘤和自身免疫性疾病中展现出巨大潜力。
在肿瘤治疗方面，工程化B细胞疗法如ISP-001已被用于1型黏多糖贮积症的临床试验，并取得积极结果。该疗法通过基因工程技术改造B细胞，使其产生治疗性蛋白质，从而改善疾病症状12。
在自身免疫性疾病治疗中，B细胞也成为重要的治疗靶标。例如，B细胞清除疗法利用抗体药物靶向结合B细胞特异性抗原，通过不同机制介导B细胞裂解或凋亡，以达到清除B细胞的目的，已在多种自身免疫性疾病中发挥疗效。B细胞疗法的不断发展和完善，为更多患者提供了新的治疗希望。
7.iNKT细胞疗法
iNKT细胞疗法是一种创新的免疫治疗方法。iNKT细胞，即恒定自然杀伤T细胞，是一种特殊的T细胞亚群，具有衔接先天性和适应性免疫的功能。这些细胞表面既有T细胞受体，又有NK细胞受体，能够特异性地被表面有CD1d分子的抗原提呈细胞激活，从而迅速释放大量的细胞因子。iNKT细胞疗法通过利用这些细胞的功能，激活并增强机体的抗肿瘤免疫功能，对多种肿瘤，如肺癌、乳腺癌、大肠癌、肝癌、白血病等具有治疗效果。此外，iNKT细胞疗法还有潜力应用于急性病毒感染等过继免疫疗法。该疗法通过提高身体细胞免疫特异性，拥有很高的防癌实际效果，并且基本无副作用。
8.CAR-M细胞疗法
CAR-M细胞疗法是一种创新的肿瘤免疫治疗技术，展现出广阔的治疗前景。CAR-M细胞疗法通过基因工程技术，将嵌合抗原受体（CAR）引入巨噬细胞，使其能够识别并吞噬特定的肿瘤细胞。这种疗法具有多重优势：首先，CAR-M细胞能够改善肿瘤微环境，动员各种免疫细胞参与肿瘤杀伤活动；其次，巨噬细胞具有极强的肿瘤浸润能力，CAR-M细胞输注后能在肿瘤部位迅速积累，产生显著的肿瘤抑制作用；此外，CAR-M细胞疗法还具有高安全性和治疗通用性，避免了基因工程细胞可能带来的潜在危害，且同种异体巨噬细胞可用于生产通用型CAR-M细胞。
二、对抗实体瘤，免疫细胞治疗未来可期
细胞治疗已经在实体瘤领域大显身手，目前多个靶点的CAR-T治疗药物有效率已大幅提升。当前，中国在肿瘤防治领域面临巨大挑战，我国肿瘤的发病率和死亡率居高不下，引起了全社会广泛关注。
与发达国家相比，我国肿瘤患者长期生存率差距明显。目前我国癌症患者的5年生存率约为40.5%，而美国已接近69%，英国、加拿大和日本等国家的生存率更是超过了70%。这提醒我们要实现‘健康中国2030’目标——将恶性肿瘤患者的5年生存率提高15%，还有很长的路要走。
消化道肿瘤早期症状隐匿，导致患者往往在察觉时已经进展至中晚期，错过了早期诊断和治疗的机会，被称为“隐形杀手”。近年来我国消化系统肿瘤的基础研究、新药研发、细胞治疗飞速发展，为广大患者提供越来越多的可选方案。
免疫细胞治疗，通常指利用患者自身的免疫细胞或基因工程改造的免疫细胞来杀死肿瘤细胞的治疗方法，包括CAR-T细胞疗法、CAR-M细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL细胞疗法、CIK细胞疗法、NK细胞疗法等。
当前，细胞治疗研发赛道持续火爆。截至2024年8月，全球共有6448项细胞疗法相关临床试验登记，其中我国共2687项，占全球的41.7%；美国共1859项，占全球28.8%。
我国细胞疗法上市产品已达6款，皆为CAR-T疗法产品，主要作用于特定类型的淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等。而在实体瘤领域，我国目前虽尚无细胞疗法产品获批上市，但国内已有多家中心启动细胞疗法的临床试验。
2023年以来，我国已有30种实体瘤细胞疗法获批开展临床试验，其中CAR-T细胞疗法17种，TCR-T细胞疗法5种，TIL细胞疗法4种，还包括CAR-NK、CAR-INKT、通用型细胞疗法等，主要作用于消化道肿瘤、肝细胞瘤、骨或软组织肉瘤、脑胶质瘤、晚期卵巢癌、鼻咽癌、宫颈癌等实体瘤。
继CAR-T免疫细胞疗法之后，新型免疫细胞疗法如TCR-T、TIL等细胞疗法相继迈入临床，适应证也从血液肿瘤领域拓展到实体瘤、自身免疫疾病等领域，部分国产CAR-T疗法在实体瘤中的进展处于领先地位。