由印度科学技术部下属自治机构 SN Bose 国家基础科学中心的 Suman Chakrabarty 博士领导的研究人员与 Sarfez Pharmaceuticals 合作，探索了计算机辅助药物发现的新领域，该领域有助于开发药物这可以防止有害的蛋白质-蛋白质相互作用，从而导致低密度脂蛋白（LDL）或胆固醇水平升高等情况。
传统上，科学家一直试图开发小分子药物，这些药物会优先结合蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 位点并充当竞争性抑制剂。然而，寻找能够有效阻断这些蛋白质相互作用的药物一直很困难，因为蛋白质相互作用的区域通常很大且很光滑，没有明显的点让药物附着。
一种常用的替代方法是使用大分子肽或抗体来抑制PPI。但由于成本增加、储存困难和给药方式（注射），这些方法往往不受欢迎。因此，制药行业一直在寻找易于服用的小分子，通常是药丸形式。
一种新方法是使用变构抑制剂。这些药物与蛋白质的不同部分结合，远离主要作用发生的地方，但仍能改变蛋白质的行为。这可以有效地阻止有害的相互作用。棘手的部分是找到蛋白质上这些特殊的位点作为目标，这些位点通常只短暂出现或隐藏起来。
在最近发表在《化学信息与建模杂志》上的一篇文章中，Chakrabarty 博士的团队提出了一种新的计算协议，使用先进的计算机模拟方法预测和识别蛋白质表面的替代结合位点和热点，保证与功能位点（PPI 界面）变构耦合。
作为测试案例，他们研究了一种名为 PCSK9 的蛋白质，该蛋白质通过与另一种名为低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的蛋白质相互作用，在控制血液中的胆固醇水平方面发挥着重要作用。已经确定 PCSK9-LDLR 相互作用的增加会导致 LDL 水平升高，这是导致心脏病的主要因素。
尽管目前一些治疗方法可以通过靶向 PCSK9 来控制胆固醇水平，但这些治疗方法价格昂贵，而且并不适合所有人。因此，找到一种可以口服并有效阻断 PCSK9-LDLR 相互作用的小分子药物可能会改变现状。
Chakrabarty 博士的团队在识别 PCSK9 蛋白中可用这些小分子药物靶向的部分方面取得了令人振奋的进展。他们利用基础热力学的思想，认为可以利用变构的双向性质来识别变构口袋。他们表明，如果与蛋白质（例如 LDLR）或底物分子的结合导致目标蛋白质（例如 PCSK9）远处位点的构象变化，那么该构象变化必定与结合亲和力有关。
本质上，他们提出，需要比较蛋白质结合状态和非结合状态的构象集合。然后，应该针对未结合系统中优先存在的独特构象和口袋进行药物发现。如果能够识别出一些能够锁定未结合状态的蛋白质构象的小分子，那么这将导致结合或PPI相互作用强度的抑制。
这种由学术研究实验室和制药公司合作开发的方法不仅可以降低胆固醇，还可以创建一个新范例，通过更巧妙地针对蛋白质来设计可以预防疾病的药物。

https://www.expresspharma.in/computational-protocol-provides-cheaper-route-to-manage-cholesterol-levels/

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