Skye Bioscience的尼玛昔单抗阻断CB1，这是目前诺和诺德公司手中的一种肥胖候选药物靶向的同一受体。但Skye辩称，与价值10亿美元的小分子药物相比，其2期抗体药物有几个优势。

作者：Frank Vinluan尽管有一些证据表明大麻可以降低青光眼引起的眼内压，但眼科界并没有接受使用它。其中一个原因是：持续时间短意味着患者必须吸烟或摄入大量大麻才能在一天中保持其效果。Skye Bioscience通过每天两次的滴眼液为青光眼患者带来这些治疗益处的目标没有实现。这家临床阶段的公司现在正将重点转向另一种药物，该药物以不同的方式靶向同一受体，用于不同的指征——减肥。通过这样做，Skye旨在表明它可以与肥胖领域的巨头竞争。

Skye的药物研究重点是内源性大麻素系统，这是一种在调节身体一系列生理过程中发挥作用的生物系统。周一公布的结果来自对SBI-100 OE的测试。这种候选药物靶向并激活内源性大麻素受体CB1，其含有一种经过改造的四氢大麻酚，可提高眼睛组织的稳定性和渗透性。但在安慰剂对照的2a期临床试验中，总部位于圣地亚哥的Skye表示，与安慰剂相比，该研究药物组没有显示青光眼患者眼内压的统计学显著变化。

CB1调节的另一个过程是食欲，阻断食欲与减肥有关。这种方法有很大的制药验证。赛诺菲于2006年获得欧洲对利莫那班特的批准，利莫那班特是一种旨在靶向和阻断CB1受体的小分子。虽然服用该药物的患者体重减轻，但后来也发现该药物会引起情绪变化和自杀念头。欧洲药品管理局的一项审查得出结论，这种名为Accompli的药物的益处不再大于风险。2008年，赛诺菲将其CB1阻断分子撤出市场。

Skye首席开发官Tu Diep上周在圣地亚哥举行的BIO会议上接受采访时表示，自那以后的几年里，科学家们一直在研究如何安全地给CB1用药。随后的临床前研究表明，没有必要靶向大脑中的CB1受体来实现利莫那班特所显示的减肥效果。Inversago Pharma已经验证了这一目标，其主要项目INV-202受到外周限制——它阻断了胃肠道、肾脏、肝脏和胰腺等部位的CB1受体，但避免了大脑中的受体。诺和诺德对这种每日一次的药丸的早期临床数据印象深刻，去年以高达10亿美元的价格收购了Inversago。

虽然Inversago的药物是为了避免进入大脑，但Diep说，作为一种小分子，其中一些仍然会像赛诺菲的药物一样进入中枢神经系统。相比之下，Skye的CB1阻断药物尼玛昔单抗是一种抗体。作为一种大分子，尼玛昔单抗很难穿透血脑屏障。Diep说，Skye对猴子的临床前研究已经证明了这一点。

他说：“随着时间的推移，我们看到药物没有在大脑中积累，这与我们在这些小分子中看到的情况相反，甚至是外围受限的小分子。对于（小分子）长期给药，你能看到随着时间的推移会有一些积累。没错，你可能会看到体重减轻，就像Inversago所显示的那样，但对于更长的长期给药来说，潜在的安全隐患是什么？”

尼玛昔单抗还有另一个优势。这是一种变构药物，这意味着它与CB1上的一个位点结合，该位点不同于该受体的主要结合位点。在疾病状态下，CB1和与这些受体结合的天然配体被上调，这些配体对设计用于与受体主要结合位点结合的小分子药物构成竞争。因此，小分子药物需要更高的剂量才能达到其治疗效果。更高的剂量可能会增加安全性和耐受性风险。

Skye一直在为2期测试做准备，该测试的主要目标是表明尼玛昔单抗在减肥方面优于安慰剂。这项概念验证研究有两个额外的对照组：一个组将测试诺和诺德GLP-1激动剂代谢紊乱药物Ozenpic和Wegovy的主要成分赛马鲁肽，另一组将评估尼玛昔单抗和赛马鲁肽的组合。Diep表示，这些额外的武器将帮助Skye了解其药物如何与诺和诺德的药物相匹配，以了解它们是如何区分的。Diep说，与其看哪种药物能使体重减轻更多，不如看看减肥方式的差异。例如，GLP-1激动剂的一个问题是，一些减轻的体重是瘦肌肉。Skye认为，抑制CB1会导致体重减轻，从而保持更多的瘦肌肉。

Diep说：“因此，我们认为我们将改善身体成分，也基于我们在临床前模型中看到的作用机制，我们认为CB1抑制提供了很多互补的代谢改善。”

Diep说，这一结果可能有助于证明尼玛昔单抗是采用不同作用机制的治疗组合的一部分。这些数据还可能支持将尼玛昔单抗的范围扩大到其他代谢适应症，如肝脏和肾脏疾病。

Skye在其2024年第一季度财务报告中表示，截至3月31日，其现金为8330万美元。随着SBI-100在青光眼2a期的失败，Skye周一表示，它将停止该项目的临床开发及其所有眼科研究。该公司将对失败研究的数据进行评估，并打算公布研究结果。但在短期内，所有临床开发资源现在都将用于代谢研究，Skye表示，这将把公司的跑道延长到2027年。到那时，该公司应该有尼玛昔单抗治疗肥胖的临床数据。第二阶段研究将于今年第三季度开始。Skye预计，这项临床试验的最终数据将于2025年底公布。

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