Diagonal Therapeutics开发激动剂抗体来治疗罕见的心血管疾病。利用人工智能，这家初创公司的技术对数十亿种抗体/受体组合进行分类，以确定那些重新激活因疾病而丢失的信号通路的抗体/受体组合。在二十多年的药物发现生涯中，亚历克斯·卢戈夫斯科伊（Alex Lugovskoy）见证了许多抗体的出现。它们中的绝大多数通过抑制细胞功能起作用。卢戈夫斯科伊现在是初创公司Diagonal Therapeutics的首席执行官，他说，他一直希望有人能想出一种方法来开发激活靶标的抗体。随着时间的流逝，没有人这样做。于是他自己接受了挑战。

Diagonal使用计算和实验技术来了解当抗体与受体结合时会发生什么，以及哪些结合组合将产生预期的效果。在过去两年开发其平台之后，这家初创公司上周拉开了其方法的帷幕。Diagonal还透露了1.28亿美元的融资，以支持一个管道，其中包括一个针对罕见出血性疾病的领先项目，该疾病没有FDA批准的疗法。

总部位于马萨诸塞州剑桥市的 Diagonal 在抗体方面并没有重新发明轮子。Lugovskoy说，该公司的药物利用了生物制药行业40多年的抗体设计和制造经验。但他补充说，一个关键的区别是，虽然大自然母亲可以指出抑制靶标的方法，但不太清楚如何与受体结合以产生所需的信号效应。每个对角线抗体都与两个靶标结合，以特定的方式将它们结合在一起。抗体与受体上各个位点结合的多种方式相当于数十亿种潜在组合。

Lugovskoy说：“如果没有我们的技术，就不可能筛选过滤这些组合，这就是我们所带来的。”

在他职业生涯的早期，Lugovskoy曾在Biogen从事药物发现工作。他的经验还包括在Merrimack Pharmaceuticals、Morphic Therapeutic和Dragonfly Therapeutics担任高级职务。在2021年离开蜻蜓公司后，卢戈夫斯科伊说，他的想法又回到了为什么抗体研究如此关注抑制剂而不是激动剂的问题。但与他职业生涯的开始不同，现在有更强大的技术可以应用于激动剂抗体研发。他把这个想法告诉了Atlas Venture的合伙人Michael Gladstone。2022 年，他们共同创立了 Diagonal，其名称是“数字”、“激动剂”、“抗体”和“配体”等词的合成词。这家初创公司获得了 Atlas、Lightspeed Venture Partners 和 Velosity Capital 的种子融资。

Diagonal花了第一年时间测试其技术，看看它能做什么。该研究最终转向遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），这是一种由基因突变引起的疾病，可导致血管畸形并破裂。当患者经常流鼻血时，通常首先注意到 HHT，但这种情况也会对内脏器官的胃肠道和动脉-静脉连接构成风险，尤其是肺、肝和大脑。

虽然对角线的候选药物不能修复HHT根源的突变，但它可以解决导致血管异常的信号传导问题。导致 HHT 的突变基因编码 TGF-β 信号通路中的蛋白质。Diagonal设计了一种抗体，可以重新激活该途径中的受体。Lugovskoy说，临床前研究表明，Diagonal的药物预防并逆转了HHT特征性病理性血管畸形的形成。

肺动脉高压 （PAH） 的第二个对角线计划正在开发中，这是一种罕见的高血压形式，会影响从心脏到肺部的动脉。这种疾病随着动脉狭窄而发展，使心脏工作负荷加重，也会导致呼吸困难。与 HHT 不同，有针对 PAH 的药物。血管扩张剂是扩张血管的药物，多年来一直是标准的多环芳烃治疗方法。最近批准的来自默克公司的融合蛋白Winrevair采用了不同的方法，捕获与驱动细胞增殖相关的蛋白质，这些细胞积聚并使血管变窄。Diagonal旨在通过激动剂抗体为PAH带来另一种方法，旨在纠正细胞增殖的信号失衡。

Lugovskoy说，Diagonal的技术可以在八个月或更短的时间内产生激动剂抗体的工作原型，这与开发抑制剂抗体所需的时间大致相同。至于安全性，卢戈夫斯科伊说，到目前为止，不良反应还没有成为问题，他将其归因于这些药物的作用。Diagonal没有创造一个新的信号级联，而是试图恢复应该存在但因疾病而丢失的信号。

Lugovskoy说，Diagonal技术与适应症无关，并已针对四个靶标产生了激动剂抗体。除了HHT和PAH项目外，该产品线还包括一种抗体，可激活IL-18受体信号传导，从而激发抗肿瘤作用。第四个目标仍未披露。展望未来，Diagonal的重点是由遗传功能丧失驱动的罕见心血管疾病。现在，Diagonal已经退出了隐身模式，该公司正在寻找有兴趣将该技术应用于初创公司核心心血管重点之外的治疗领域的生物制药合作伙伴。

Diagonal的A轮融资由BVF Partners和Atlas共同领投。它包括 Lightspeed、RA Capital Management、Frazier Life Sciences、Viking Global Investors、Velosity 和 Checkpoint Capital 的参与。Lugovskoy说，大部分新资金将支持HHT计划，该计划通过临床概念验证获得资金。他没有为这个目标提供时间表。如果没有额外的资金，PAH计划不会走得那么远。

Lugovskoy说：“它让我们进入了IND，指的是一项研究性新药申请。但不会比这更远。截至目前，我们一直在根据紧急数据做出决策。”

图片来源： Juan Gartner， Getty Images

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