该初创公司基于约翰·霍普金斯大学科学家伯特·沃格尔斯坦的研究表示，Clasp Therapeutics 的新型 T 细胞接合剂在此类癌症免疫疗法中可能比其他疗法更具优势。

作者：弗兰克·文卢安
癌症免疫疗法有多种形式，其中一个日益引起研究兴趣的领域是一种称为 T 细胞接合剂的药物。 这些药物同时与癌细胞和 T 细胞结合，将两者结合在一起产生治疗效果。 Clasp Therapeutics 的首席执行官罗伯特·罗斯 (Robert Ross) 将 T 细胞参与者比作中学舞会上的监护人，他双手抓住一个男孩和一个女孩，让他们一起跳舞。 但在抗癌药物中，就像在学校舞会上一样，有时配对并不正确。

当针对肿瘤的药物同时攻击健康细胞并引起毒性作用时，就会发生癌症中的错误配对。 Clasp 正在开发一种新型 T 细胞接合器，专门针对癌细胞。 这家临床前初创公司于周三成立，其业务分布在马萨诸塞州剑桥和马里兰州罗克维尔，公布了其科学原理以及 1.5 亿美元的融资。

T 细胞接合器的靶向能力来自其设计：一种抗体与癌细胞上的特定靶标结合，另一种抗体与 T 细胞上的靶标结合。 然而，虽然这些药物针对的癌症靶点在癌细胞上比在健康组织中更丰富，但在健康组织中仍然发现了一定量。 这可以将安全给予患者的剂量限制在在毒性作用变得不可接受之前。 罗斯表示 Clasp 的药物不会面临这种限制。

他说：“我们正在寻找在肿瘤组织上表达的靶点，但根本不应该在正常组织上表达。这样做的好处在于你可以不断增加剂量。”

Clasp 尚未透露其癌症靶点。 但罗斯表示，这些突变除了恶性组织外，在人体中并不存在。 此外，Clasp 还可以追踪细胞内的目标。 目前可用的 T 细胞接合剂抗体的靶向能力只能靶向细胞表面的靶标。 Clasp 的方法利用人类白细胞抗原 (HLA) 系统，该系统在细胞表面呈现蛋白质，告诉免疫系统哪些细胞属于人体，哪些细胞不属于人体。 即使肿瘤靶点位于细胞内，HLA 仍会将来自该靶点的肽呈现在细胞表面。 罗斯说，通过追踪这一特定特征，Clasp 的药物可以击中细胞内肿瘤靶点并避开健康组织。

癌症免疫治疗持续存在的问题之一是患者选择。 Clasp 通过设计一种疗法来解决癌症驱动突变和 HLA 类型的特定组合来解决这个问题。 Clasp 正是在现有临床实践的基础上建立起来的。 Ross 解释说，HLA 分型作为将器官与移植患者进行匹配的一种方法已经进行了多年。 有一些测试。 这些测试还可用于了解患者是否具有适合 Clasp 药物的 HLA 类型。

Clasp 的方法不像 CAR T 疗法那样个性化，CAR T 疗法是通过改造患者自身的免疫细胞来实现的。 但针对特定 HLA 类型设计药物提供了罗斯所说的“个性化谱”，即具有特定癌症突变和特定等位基因的明确定义的患者群体。 适合使用 Clasp 药物的患者范围将小于检查点抑制剂的患者范围。 但这种免疫疗法的一个问题是一些患者没有受益，目前尚不清楚原因。 罗斯说，追求明确的患者范围意味着可以更好地了解谁会受益、谁不会受益。 他补充说，作为职业生涯早期的一名执业肿瘤学家，告诉患者哪些治疗方法对他们不起作用也很有价值。 但利用 Clasp 的技术，找到一种有效的疗法只需使用相同的支架来设计一种针对不同癌症突变和 HLA 类型组合的药物。

罗斯曾经有过在 Bluebird Bio 和 Surface Oncology 担任高级职务的经历，他说：“我坚信免疫肿瘤学的力量。我还坚信我们需要在选择患者方面做得更好。”

安进 (Amgen) 的 Blincyto 开辟了 T 细胞接合者的道路，该药物于 2014 年获得 FDA 批准，是此类药物中首次获批。 但 Blincyto 只治疗血癌，其标签上还带有黑框警告，这是该药物选择一些健康细胞作为伴随者的结果。 生物技术行业参与者正在寻求各种方法来安全地将 T 细胞接合剂引入实体瘤。 赛诺菲已经获得了“掩盖”T 细胞接合者的技术，使其保持不活跃且无法检测到，直到它到达目标。 武田制药开发更安全的 T 细胞接合剂的方法是采用仅在肿瘤部位激活的药物。 早期 Janux Therapeutics 采用不同的技术来实现肿瘤特异性激活。 其他从事此类药物研究的公司包括百时美施贵宝和勃林格殷格翰。

Clasp 的药物不是抗体。 罗斯将它们描述为“类似抗体”，其可制造性与抗体相当。 该技术基于约翰·霍普金斯大学肿瘤学和病理学教授伯特·沃格尔斯坦 (Bert Vogelstein) 实验室约十年的研究，他因在体细胞突变（非遗传性突变）方面的发现而闻名。 Clasp 成立于 2020 年，得到了 Catalio Capital Management 和 Third Rock Ventures 的种子融资支持，这两家公司此前都投资过 Vogelstein 创立的癌症诊断初创公司。 克拉斯普接受了沃格尔斯坦和约翰·霍普金斯大学肿瘤学教授德鲁·帕多尔的研究，并进行了研究。 罗斯去年 11 月加入了这家初创公司。 在克拉斯普能够重现科学家的工作后，罗斯表示是时候将科学带给投资者了。

Clasp 的 A 轮融资由 Catalio、Third Rock 和 Novo Holdings 领投。 此轮融资的其他投资者包括 Vivo Capital、Cure Ventures、Blackbird BioVentures、Pictet Alternative Advisors、美国癌症协会的 Bright Edge 和 Alexandria Venture Investments。 罗斯表示，融资规模反映了更广泛的金融环境。 几年前筹集资金但尚未达到临床阶段的公司现在发现他们需要再次筹集资金，但没有任何人类数据向投资者展示。 罗斯表示，Clasp 的融资应该足以让该公司拥有临床数据，让投资者对另一轮融资感到兴奋。 他拒绝透露 Clasp 的时间表，但表示到达诊所是这家初创公司的首要任务。

Ross 指出 T 细胞接合器领域的公司最近报告了令人鼓舞的临床数据，支持了该药物类别。 安进（Amgen）为改善 T 细胞接合剂所做的努力包括 tarlatamb，在实现了小细胞肺癌关键 2 期试验的目标后，目前正在接受 FDA 审查。 与此同时，Janux 最近报告称其领先的 T 细胞参与者的第一阶段积极数据使该生物技术公司能够通过股票发行筹集资金。

Ross 说：“我看到 T 细胞参与者和实体瘤的潜在益处正在兴起。”

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