近日，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》(以下简称CBCS指南)重磅更新发布。作为乳腺癌领域最重要、最权威的中国诊疗规范之一，CBCS指南紧跟国际步伐和前沿进展，对乳腺癌筛查、检查、诊疗和报告进行了全面总结和阐述。此次指南推荐中，新增了恒瑞医药2款创新药适应症，分别为吡咯替尼联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案，以及达尔西利治疗HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)的一线及二线治疗方案。至此，这两款创新药已上市乳腺癌适应症均获2024CBCS指南推荐。

乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。统计数据表明，2020年全球新确诊的女性乳腺癌发病人数约有226.1万例，占女性所有新发恶性肿瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌预后较差的独立预测因子，HER2阳性乳腺癌大约占20-25%，且药物选择性单一，临床应用中存在着巨大未被满足的临床需求。HR阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见亚型，占所有乳腺癌的65%-70%。

吡咯替尼是恒瑞自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。2018年，吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究获国家药品监督管理局附条件批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借Ⅱ期临床研究获附条件批准上市的创新药。目前，吡咯替尼已在国内获批上市3个乳腺癌领域适应症。其中，联合卡培他滨治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌适应症、联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗此前已被CBCS指南纳入推荐。

本次吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)被2024CBCS指南作为推荐方案，是基于一项随机对照、多中心、双盲的Ⅲ期PHILA研究结果：该联合治疗方案具有显著的PFS获益和可控的安全性，中位无进展生存期（mPFS）达24.3个月，突破两年的中位无进展生存期。该研究结果于2022年以口头报告形式亮相欧洲肿瘤内科学会(ESMO)[8]，于2023年10月发表于权威期刊《英国医学杂志》(British Medical Journal，简称BMJ；影响因子：105.7)。

PHILA研究相对于曲帕双靶的CLEOPATRA研究[9]来说，更贴近中国当下的临床实践：更多曲妥珠单抗经治患者；晚期一线研究中更大规模的中国人群数据。基于该研究的出色成果，2023年4月，国家药监局（NMPA)批准吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，这是吡咯替尼在中国获批的第三个适应症，也是中国首个获批的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合大分子抗体药物用于治疗晚期乳腺癌的双靶组合，为此类患者带来用药新选择。

此外，该方案已得到国内三大权威指南《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》、《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》、《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023年）》共同推荐作为一线治疗新选择，并且已纳入2023国家医保目录。

达尔西利是恒瑞医药自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂。2021年12月获批上市，联合氟维司群用于HR阳性，HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗，为中国乳腺癌患者带来新的选择。2023年6月，达尔西利获批第二个适应症，联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于HR阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

本次新版指南在CDK4/6抑制剂选择中增加了达尔西利，作为一线及二线治疗HR阳性HER2阴性MBC的推荐方案。

以上适应症的获批是基于达尔西利晚期两项随机、双盲Ⅲ期临床研究DAWNA-1和DAWNA-2。DAWNA-1研究[13]入组了361例既往内分泌治疗复发或进展，晚期接受过≤1线化疗的HR阳性HER2阴性局部晚期或转移性的中国乳腺癌患者，经2：1随机接受达尔西利或安慰剂联合氟维司群治疗。结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者的主要终点——研究评估的PFS显著延长，15.7个月 vs 7.2个月(HR=0.42)。DAWNA-2研究[14]入组了456例晚期未接受过系统治疗的HR阳性HER2阴性局部晚期或转移性的中国乳腺癌患者，旨在验证达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑的疗效和安全性。研究结果显示，达尔西利组中位PFS高达30.6个月，相较于安慰剂联合组的18.2个月，降低49%的疾病进展或死亡风险。

DAWNA系列研究的入组人群更贴合中国的临床实践：发病高峰年龄较西方国家偏早，初诊晚期患者年龄较轻，大部分患者被确诊时尚未绝经，为中国乳腺癌患者带来了适宜有效的新选择。两项研究先后作为口头报告在2021年ASCO和2022年ESMO大会公布，全文发表在顶级学术期刊《自然医学》(Nature Medicine)(IF:82.9)和《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology)(IF:51.1)。

国产创新药显示出良好的有效性和安全性，对提高中国患者用药可及性具有不可替代的作用。吡咯替尼和达尔西利研发的初衷就是希望解决中国患者的药品可及性问题。

吡咯替尼作为抗HER2 TKI，在CBCS指南的推荐贯穿早期、晚期一线和晚期二线。达尔西利作为首个中国自主研发的CDK4/6抑制剂，也是目前国内晚期适应症覆盖面领先的CDK4/6抑制剂。目前，吡咯替尼和达尔西利已上市所有适应症全部纳入医保，进一步为乳腺癌患者降低了经济负担。两款创新药仍在持续探索新适应症、新的药物组合、新的安全性优化方案，以期努力为中国乳腺癌患者打造全程管理的中国方案。

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