为什么非甾体抗炎药（NSAIDs）会加剧艰难梭菌的胃肠道感染，艰难梭菌是全球抗生素相关性腹泻的主要原因？在《科学进展》杂志上发表的一篇新论文中，费城儿童医院（CHOP）的研究人员已经开始回答这个问题，表明非甾体抗炎药会破坏结肠细胞的线粒体，使其对致病毒素的损伤敏感。

 

艰难梭菌，通常被称为艰难梭菌或差异梭菌，是一种导致广泛症状的细菌，从轻微腹泻到复杂感染和死亡。影响这一广泛临床结果的因素在很大程度上尚不清楚，但新出现的证据表明，饮食和药物等因素会影响感染易感性和疾病进展。然而，研究人员对这些因素如何影响艰难梭菌感染的过程仍然知之甚少。

 

先前的研究表明，吲哚美辛、阿司匹林和萘普生等非甾体抗炎药对艰难梭菌感染和炎症性肠病等其他疾病的患者的肠道产生负面影响。长期使用非甾体抗炎药会导致胃溃疡和肠道损伤，如肠组织出血和穿孔。研究人员推测这是由于非甾体抗炎药对环氧合酶（COX）的影响；这一过程有助于减轻炎症和疼痛，但也会损害上消化道的粘膜功能。然而，非甾体抗炎药也有脱靶作用，并已被证明通过使细胞线粒体功能解耦来影响细胞线粒体，但研究人员尚未探索这些脱靶作用在艰难梭菌感染中的机制或影响。

 

为了确定这些影响，由研究生Joshua Soto Ocaña领导的研究人员使用艰难梭菌感染的体外和小鼠模型来测试在非甾体抗炎药吲哚美辛存在的情况下结肠上皮细胞的渗透性。研究人员观察到，吲哚美辛和艰难梭菌毒素都会增加上皮细胞屏障的通透性和炎症细胞的死亡。他们还发现，这种作用是加性的：与各自独立相比，毒素和吲哚美辛对细胞通透性的联合作用增加，这表明非甾体抗炎药和艰难梭菌协同作用，增加了这种病原体的毒力。

 

令人惊讶的是，研究人员发现，非甾体抗炎药会加剧艰难梭菌感染，而不依赖于COX的抑制，而是通过对线粒体的脱靶作用。他们通过用一种结构与吲哚美辛相似但缺乏抑制COX酶能力的前体分子治疗结肠上皮细胞来做到这一点。他们不仅发现这种NSAID样分子诱导了细胞死亡，而且还发现添加选择性COX抑制剂不会增加细胞死亡，这表明在艰难梭菌感染期间诱导上皮细胞损伤并不需要COX酶抑制，相反，这种损伤是通过NSAIDs的脱靶效应发生的。

 

为了测试脱靶效应在艰难梭菌感染过程中的作用，研究人员使用了用吲哚美辛或非甾体抗炎药前体分子预处理的小鼠。当暴露于艰难梭菌时，与仅感染艰难梭菌的未经治疗的对照小鼠相比，两组小鼠在疾病严重程度和死亡率方面表现出同等的增强。研究人员还在用非甾体抗炎药阿司匹林预处理的小鼠身上观察到了类似的效果。为了进一步确定非甾体抗炎药脱靶作用的具体机制，研究人员在体外和小鼠体内观察了结肠上皮细胞的线粒体功能。他们观察到，非甾体抗炎药和艰难梭菌毒素的组合增加了对结肠上皮细胞线粒体的损伤，并破坏了几个重要的线粒体功能。

 

Joseph P.Zackular博士（费城儿童医院病理学和实验医学高级作者、研究员兼助理教授）说，“我们的工作进一步证明了非甾体抗炎药在C.diff感染患者中的临床重要性，并阐明了为什么这两种药物的组合可能如此有害。我们的机制发现是进一步研究的起点，旨在了解C.diff传染期间线粒体功能的影响。这些数据还可以为非甾体降压药如何介导线粒体解偶联提供信息感染会影响其他疾病，如小肠损伤、IBD和结肠癌症。”

 

来源：news-medical.net

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