细胞周期是细胞生命活动的基本过程，控制着细胞从静止期转向生长增殖期。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白（Cyclins）是整个细胞周期调控机制中的核心分子。

 

CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和cyclin相互作用，共同调控细胞周期和转录，目前已发现近20个CDKs。

 

根据功能，CDKs可分为两大类：一类CDKs参与细胞周期调控，抑制增殖，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一类CDKs参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

 

CDK9在RNA转录中起关键作用，是阳性转录延伸因子b(P-TEFb）的一个亚基，可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(PolII）阴性延伸因子（NELF)、DRB敏感性诱导因子（DSIF)，以及RNA聚合酶Ⅱ的C末端结构域中的Ser2残基，最终触发RNA延伸。

 

CDK9激活引起的抗凋亡因子骨髓细胞白血病1(MCL-1）的过度表达将导致恶性肿瘤细胞转化，因此抑制CDK9将下调MCL-1，从而抑制肿瘤生长。

 

CDK9抑制剂研发进展几何？

 

CDK9抑制剂是继CDK4/6抑制剂之后又一潜力抗肿瘤药物研发方向。目前，全球已有多款CDK9抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。其中AZD-4573、KB-0742等已进入2期临床，AZD-4573是阿斯利康从Probiodrug引进的一款CDK9抑制剂，静脉注射使用，适应症主要包括血液系统恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等。

 

全球部分已进入临床试验阶段的CDK9抑制剂

资料来源：药智数据、公开资料

 

KB-0742是一款高选择性的CDK9抑制剂，通过抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表达，目前在1/2期临床试验中用于治疗携带MYC扩增的实体瘤患者。

 

2021年11月公布的其针对实体瘤的初步数据显示，KB-0742具有较长的血浆半衰期，并且表现出剂量依赖性靶点抑制活性。

 

处于1/2期临床的fadraciclib是一种高选择性、强效、口服和静脉注射的CDK2/9抑制剂。临床前数据表明，fadraciclib可能使患有某些周期蛋白E成瘾或MYC扩增的实体瘤的患者受益，包括某些形式的乳腺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、子宫浆液性癌以及成人和儿童血液系统恶性肿瘤，如ALL、AML、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

 

2022年10月公布的fadraciclib口服治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期临床研究数据显示：在可评估反应的18名患者中，接受治疗的3名T细胞淋巴瘤患者中有2名获得了部分反应，15名患有各种实体瘤的患者中有11名获得了稳定的疾病，且未观察到剂量限制性毒性。

 

SYHX1903为一种高选择性的周期蛋白依赖的蛋白激酶9(CDK9）抑制剂，在以CDK9为靶点的恶性血液瘤和实体瘤治疗方面具有巨大的潜力。临床前研究显示，该产品通过高选择性抑制CDK9，对恶性血液瘤和实体瘤有显著药效，同时具有良好的安全性和药代动力学特点

 

处于1期临床的QHRD107是千红制药自主研发的一类口服CDK9抑制剂，已完成治疗AML的1期临床研究，并取得临床研究总结报告。

 

1期临床结果显示：QHRD107在AML患者中的安全性较好，总体风险可控，并表现出一定的抗白血病活性，部分AML患者可从单药治疗中获益。2023年3月，该药联合维奈克拉和/或阿扎胞苷治疗AML的2期临床试验申请在国内获批。

 

atuveciclib是首个进入临床开发的选择性口服CDK9抑制剂。在体外，atuveciclib表现出较低的CDK9抑制活性，对其他CDKs具有较高的选择性，并对多种肿瘤细胞株具有抗增殖活性。

 

此外，atuveciclib在各种异种移植瘤模型中口服给药后，在耐受剂量下显示了单药在体内的有效性。

 

1期临床研究中，atuveciclib显示出有限的治疗指数，主要不良事件是中性粒细胞减少，部分原因可能是由于每天口服atuveciclib也会永久性地抑制循环白细胞mcl-1，而引起中性粒细胞凋亡。

 

GFH009是国内首个步入临床试验的高选择性CDK9抑制剂，临床前实验数据表明，GFH009对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其他CDK亚型100倍以上。临床前实验数据还显示GFH009与BCL-2抑制剂药物联用的潜在抗肿瘤药效。

 

体外、体内药效实验表明，GFH009能够显著抑制恶性血液瘤细胞系的增殖，降低荷瘤动物死亡率、显著延长模型动物的存活时间。

 

2022ASH年会上公布的1期临床试验结果显示：GFH009单药在1期剂量爬坡试验的受试者当中耐受性良好，并在复发/难治性淋巴瘤患者显示出初步临床疗效。

 

截至目前该试验(NCT04588922)中未出现剂量限制性毒性事件，并在多例不同组织类型的淋巴瘤患者中观察到疾病稳定。

 

国内药企积极布局

 

值得一提的是，我国药企也积极布局CDK9抑制剂领域，其中劲方医药于2022年4月，将其CDK9抑制剂GFH009注射剂在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）之外的全球开发和商业化权益授权给SELLAS生命科学集团。

 

除有潜力用于治疗肿瘤，研究发现CDK9还有望成为抗TNF抵抗性炎症性肠病的潜在靶标。

 

而这一设想的基础是：转录因子T-bet是肠道内一种关键的免疫细胞调节因子，可以促进Th1细胞分化，刺激IFN-γ和TNF-α的表达，进而激发并加剧肠道粘膜炎症。

 

而已知T-bet调控Th1细胞分化是通过其下游的CDK9发挥作用——T-bet在Th1基因的增强子区域促使P-TEFb复合物（由CDK9、细胞周期蛋白T1或T2共同构成）的募集，催化亚基CDK9通过促进RNA聚合酶II(RNApolII）末端结构域CTD上的Ser2发生磷酸化从而促进Th1基因的转录延伸。

 

由于T-bet作为一种转录因子，难以作为治疗疾病的直接靶标，靶向CDK9或许是治疗IBD的潜在策略。2022年6月，伦敦国王学院免疫学与微生物科学学院的OmerSOmer团队在CellMolGastroenterolHepatol上发表的研究也进一步证明了该设想。

 

总结

 

与目前竞争激烈的CDK4/6抑制剂相比，CDK9抑制剂进展缓慢，进展最快的药物也才处于2期临床。我国药企在CDK9抑制剂领域的潜力不可小觑，石药集团、千红制药、劲方医药、优科制药等企业的在研CDK9抑制剂已陆续进入临床试验阶段，且在这些药物在临床前研究中显示出明显的抗肿瘤活性和安全性。

 

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