虽然近年来抗肿瘤药物研发火热，但根据《中国心血管健康与疾病报告2021》，心血管疾病（CVD）才是居民“头号杀手”，每5例死亡中就有2例死于CVD。

 

其中，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）或胆固醇升高为特点的血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一。

 

多年来，以上一代“药王”立普妥为代表的他汀类药物是降血脂一线治疗方案。然而，他汀类药物治疗与不良副作用相关，且有约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。

 

找到一种安全、有效、依从性高的降脂药物，一直是高血脂患者所面临的难题。

 

降血脂新靶点——PCSK9

 

PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。此外，PCSK9在肠道、心脏、胰腺等其他器官中也有表达。

 

研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。PCSK9调节脂质代谢主要通过其与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。

 

此外，PCSK9还可通过其他作用机制调节LDL-C水平。例如，研究发现，PCSK9的基因突变也会对LDL-C的水平有影响，PCSK9的功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，PCSK9的功能缺失型突变则与降低LDL-C水平和冠心病风险有关。

 

因此，PCSK9也成为降脂药研发的热门靶点。

 

获批药物达三款，最高年销13亿美元

 

目前，全球已有3款PCSK9抑制剂获批上市，详见下表。

 

Repatha和Praluent单抗主要通过结合循环PCSK9蛋白，抑制其与肝细胞表面LDL受体的相互作用发挥效应，同时也能抑制动脉粥样硬化斑块中的PCSK9。

 

而Leqvio是一种小分子干扰核糖核酸（siRNA），通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，从而上调肝脏LDLR，从而降低循环LDL-C水平。

 

给药频率上，Leqvio明显优于Repatha和Praluent：Praluent每两周皮下给药一次；Repatha每两周或每月皮下给药一次；Leqvio在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次。疗效上，由于未进行头对头研究，目前还无法对比。

 

市场表现上，安进的Praluent表现较好，目前已进入10亿美元行列。赛诺菲/再生元Repatha近年来销售额忽高忽低，这主要由于Praluent和Repatha之间的专利之争。

 

表2. 全球已上市PCSK9抑制剂销售额情况

安进Repatha在美国的上市进度原本快于赛诺菲的Praluent，但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券，使Praluent反超安进的Praluent率先在美国获批。

 

为此，安进于2014年10月向美国特拉华地方法院起诉赛诺菲/再生元侵犯了其专利权，称后者的Praluent侵犯了安进有关PCSK9单抗的3个美国专利（专利号为No. 8563698，8829165和8859741）。

 

2016年3月，美国法院判定再生元/赛诺菲的Praluent侵犯了安进Repatha的两项专利权。而且，安进在赢得专利诉讼后，又对赛诺菲/再生元的Praluent申请永久禁令。2017年1月5日，法院宣布对Praluent实施永久禁令，禁止其在美国市场生产及销售，并延迟30天执行。

 

不过，2017年1月6日，赛诺菲/再生元向当地法院提起紧急动议，提请将永久禁令的执行延缓至上诉结束。2017年1月9日，当地法院驳回动议，但将延缓时限30天改为45天，时间到2月21日。而且，Praluent在欧洲市场也败下阵来。据德国法院的裁定，Praluent侵犯了安进Repatha的专利，并要求其退出德国市场。

 

不过，赛诺菲/再生元并没有放弃，将矛头转向专利本身该不该被认定的问题。2019年赛诺菲/再生元成功说服法官，安进Repatha两项专利的某些权利要求是无效的。然而，安进一再坚持，但2021年美国联邦上诉法院驳回安进要求推翻裁决的请求后，案子被交到美国最高法院手中。而这场漫长的专利之争明显影响了再生元/赛诺菲Praluent的市场表现。

PCSK9靶点吸引国内外众多药企布局

 

目前，全球越来越多的药企开始布局PCSK9靶点，且有多款进入临床试验阶段，详见下表。

 

表3. 全球部分在研PCSK9靶向药

在研PCSK9靶点药物类型多样，涉及重组融合蛋白、环肽、多肽、ASO疗法、类抗体蛋白药和疫苗等。

 

其中默沙东的MK-0616是一种大环肽，旨在通过抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。2023年3月，该药在2b期研究中显著降低了高胆固醇血症患者的LDL-，预计有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。

 

阿斯利康的AZD8233是一款PCSK9靶向反义寡核苷酸（ASO）药物，用于靶向抑制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和蛋白合成。2022年4月，AZD8233在服用过高剂量他汀类药物的高胆固醇血症患者中进行的2b期临床研究ETESIAN取得积极结果：AZD8233在50 mg剂量达到主要终点，降低LDL-C基线水平达73%。

 

Affiris的AT04A是一种抗PCSK9疫苗，由模拟蛋白 N 端抗原决定簇的10个氨基酸多肽组成，前期动物实验发现AT04A不仅可以降低LDL-C水平，还可减少动脉粥样硬化斑块的形成，在小鼠模型中，AT04A可以持续18周有效地对PCSK9产生免疫应答，从而降低血脂水平。

 

我国药企也积极布局PCSK9靶向药领域，且表现相当不错。

 

信达生物的托莱西单抗已递交上市申请，拟用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常，有望成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单抗。

 

恒瑞医药、君实生物、康方生物的PCSK9单抗也已进入3期临床。康方生物伊努西治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）和混合型高脂血症的随机、 双盲、 安慰剂对照关键注册性3期临床研究于2022年11月成功达到预设终点。君实生物的昂戈瑞西单抗（JS002）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究（JS002-003和JS002-006）也于2023年2月达到主要研究终点。

 

瑞博生物的RBD7022是国内首款PCSK9 siRNA药物。

 

此外，天广实、天士力、信立泰等药企也布局了PCSK9靶点。

 

总  结

 

PCSK9被公认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点。目前已上市3款PCSK9靶向药，2022年其全球销售额达19.35亿美元。

 

而且，越来越多的企业开始布局PCSK9靶向药，据不完全统计，其中1款处于上市申请阶段，至少4款处于3期临床，至少5款处于2期临床。预计随着新产品的获批上市，PCSK9靶向药间的竞争势必加剧。

 

不过，PCSK9靶向药要想惠及更多患者，定价非常重要。据悉国内已上市的依洛尤单抗进入医保后价格由原来的1300左右下降至280元左右，按照每月注射两次来计算，年治疗费用仍在7000左右，远远高于他汀类药物的年治疗费用(以阿托伐他汀为例，一盒只要3.6元，即使是每日服用20mg的阿托伐他汀，年用药费用也不超过200元)。

 

目前来看口服PCSK9抑制剂最有希望实现降价这一目标，惠及更多血脂异常患者。

 

文章来源 https://news.yaozh.com/archive/38819.html

 

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