原创 谢灵 动脉新医药 2024年10月18日 08:27 重庆

昨日（10月17日），赛诺菲发布公告，赛诺菲和欧安诺医疗（欧安诺集团子公司Orano Med）达成协议，将结合他们在抗击罕见癌症方面的专业知识，进一步加快下一代放射性配体疗法（RLT）的开发。

根据协议，赛诺菲和欧安诺将共同投资一家新实体，以欧安诺医学品牌运营，专注于基于铅-212（²¹²Pb）α发射同位素的下一代放射性配体疗法（RLT）的发现、设计和临床开发。赛诺菲将进行3亿欧元（约23.13亿元）的股权投资，占新实体欧安诺医学约16%的股权，估值19亿欧元（约146.48亿元）。
上月初，赛诺菲宣布与RadioMedix、Orano Med宣布就RLT达成许可协议，以聚焦于RadioMedix开发的罕见癌症RLT疗法AlphaMedix™（²¹²Pb-DOTAMTATE）。据该协议，赛诺菲将向RadioMedix和Orano Med支付1亿欧元的首付款和高达2.2亿欧元的销售里程碑费用（总计3.2亿欧元，约合人民币25亿），以及分层特许权使用费。合作达成后，赛诺菲将负责该项目的全球商业化，Orano Med将负责通过其全球工业平台生产AlphaMedix™。
环视生物医药各细分赛道，核药正在逐渐成为全球制药巨头的必争之地。赛诺菲之外，诺华、拜耳、阿斯利康(AZ)、百时美施贵宝（BMS）、礼来等跨国药企也纷纷布局，力图在这一创新疗法的赛道上占据有利位置。
与RadioMedix、Orano Med的合作，是赛诺菲首次向核药板块发起冲击。尽管在第二季度的财报电话会上，赛诺菲研发负责人Houman Ashrafian曾表示，公司目前没有任何放射性疗法的项目。“我们在这个领域很谨慎，并考虑采取真正差异化疗法的举措”，但短短一个月内，从管线合作到追加股权投资，赛诺菲布局核药赛道的决心可见一斑。

本次追加股权投资的焦点，还是绕不开这款处于临床Ⅱ期的核药AlphaMedix。

AlphaMedix由一种用Pb-212标记的靶向SSTR的肽复合物组成，该复合物可作为α粒子的体内发生器，适用于患有不可切除的转移性生长抑素受体 (SSTR) 阳性神经内分泌肿瘤 (NET) 的受试者。Pb-212同位素因其半衰期、高能量、衰变路径长度短和双链DNA的不可逆损伤而特别适用于SSTR治疗应用。该疗法于2018年获得FDA的孤儿药指定 (ODD )，并于2020年获得了TechConnect创新奖。
今年2月，FDA还授予了AlphaMedix突破性疗法（BTD），用于治疗不可切除或转移性、表达生长抑素受体的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者，这些患者可接受肽受体放射性核素治疗（PRRT）。
其突破性疗法认定是基于Ⅰ期和正在进行的Ⅱ期临床试验的结果，这些试验评估了AlphaMedix的安全性和疗效。在Ⅰ期研究中，AlphaMedix耐受性良好，可显著减轻肿瘤负担，持久反应率（根据 RECIST 1.1，ORR）为 62.5%。
目前，全球范围内已有一款靶向SSTR的治疗性放射性药物获批上市，即诺华的Lutathera。AlphaMedix疗法一旦上市，将迅速与诺华销售的放射性药物Lutathera形成竞争。
Lutathera是一种基于镥-177的β粒子放射疗法，是诺华在2017年斥资39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得。作为一种肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，Lutathera可用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。
但是，相较于β粒子放射型药物，在肿瘤治疗方面，α核素放射性药物具有独特的优势。具体而言，α核素在衰变过程中能够发射α粒子，其传能线密度（LET）比β核素高出近百倍，肿瘤杀灭效果显著优于β核素。另一方面，β核素破坏肿瘤细胞DNA单链，肿瘤细胞有修复的可能，从而导致肿瘤复发。但α核素可直接破坏肿瘤细胞DNA双链，导致肿瘤细胞永久性杀灭，被誉为“手术刀般的放疗”。
此外，临床试验数据还显示α核素杀伤癌细胞的同时可以引发肿瘤免疫反应，与免疫疗法有互相促进的作用，使肿瘤治疗达到“一加一大于二”的效果。在安全性方面：α核素射程短，仅有几个细胞的射程，对正常组织损伤极小且几乎无副作用，安全性更高。
这也意味着，从理论上说，AlphaMedix在肿瘤治疗中具有潜在的高效性和选择性，这可能使其在某些情况下比β粒子疗法更具优势。不过，具体疗效还需要看后续的临床数据。

Orano Med：启动建立全球首个工业规模的²¹²Pb放射性药物制造工厂

AlphaMedix是RadioMedix和Orano Med合作的成果，RadioMedix负责药物的研发，而Orano Med则承担生产责任。
RadioMedix成立于2006年，以核药“卖水人”的身份与多个药企合作开发了多条管线。包括已于2020年9月获FDA批准的公司首个诊断产品64Cu DOTATATE（Detectnet®）及与Orano Med的合作的AlphaMedix等。此外，RadioMedix还正在开发治疗脑肿瘤和胰腺导管腺癌（PDAC）的止痛药。
而本次获得股权投资的Orano Med最为突出的便是已于2024年初在法国建立了基于Pb-212的放射性配体生产设施，并在年中于美国印第安纳州印第安纳波利斯附近的布朗斯堡启动建设全球首个基于工业规模的²¹²Pb放射性药物制造工厂。到2025年，这将使Orano Med能够在全球范围内每年生产10000剂，其目标是到十年后生产10倍于此数量；并通过靠近主要的国内和国际分销网络确保了放射性药物产品的可靠运输。这更直接展现出赛诺菲布局核药赛道的野心。
一方面，放射性同位素原料面临着全球短缺问题。目前同位素主要采用反应堆、加速器两种方式生产，大量反应堆集中在欧美地区。预计到2030年，全球多个现役反应堆将关停，将导致全球医用同位素供应紧张。全球性核素短缺进程到来比预计更快。
另一方面，受限于放射性同位素的半衰期，药物活性会在特定时间段内减弱，因此需要及时递送和施用给患者。由于给药时间窗口有限，这些药物通常以单人剂量的形式生产，并考虑运输距离与周期的药物递送。不仅需要成熟、完备的上下游产业、核药房配套，还要求一定范围内存在有核药临床使用资质的医疗机构。
在此背景下，即使是被称为“核药领头羊”的诺华，也曾经面临过产能与供应链问题。2023年上半年，Pluvicto的全球生产供应遇到问题，导致分销延迟、药物断供，导致患者服药延迟和推广受阻，出现“排队等不到药”的情况。直到10月底，FDA才将Pluvicto剔除出药物短缺名单。
为了解决迫在眉睫的产能问题，诺华在近五年内加速布局生产基地，包括在意大利、西班牙、美国、中国等设立核药生产基地。今年1月，FDA批准诺华在印第安纳波利斯的生产基地进行Pluvicto的商业化生产，这是诺华目前最大的核药生产基地，12小时可触达全美患者。首席执行官Vas Narasimhan表示，诺华希望通过4个设施建设，到2024年实现每年交付超25万剂药物。
此前9月赛诺菲宣布进入核药领域时，据医药经济报，有业内人士分析，从当时的首付款金额和占比来看，相对于AlphaMedix处于Ⅱ期临床阶段而言，并不算特别高。这种策略也反映了赛诺菲在核药领域的审慎布局，同时也体现了其对于AlphaMedix项目未来商业潜力的理性评估。
而现在，对于要在核药赛道挑战诺华地位的赛诺菲而言，对Orano Med追加股权投资不仅能够间接解决AlphaMedix可能出现的产能与供应链问题，同时也为赛诺菲在核药领域“买上保险”——即使AlphaMedix不够成功，赛诺菲也能凭借对核药生产基地的间接掌控，在核药领域占据一席之地。

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