作者：戴维·詹姆斯

NVL-520是一种新型脑渗透性ROS1选择性酪氨酸激酶抑制剂，正在针对转移性ROS1阳性非小细胞肺癌患者进行评估。

Nuvalent, Inc 的新型脑渗透性 ROS1 选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) NVL-520 已被 FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受过治疗的转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 至少使用两种 ROS1 TKI 进行治疗。1 NVL-520 的开发目的是解决限制当前 ROS1 TKI 使用的治疗挑战，包括治疗耐药、脑转移和脱靶中枢神经系统 (CNS) 不良事件。 （AE）与抑制结构相关的原肌球蛋白受体激酶家族有关。

Nuvalent 首席执行官 James Porter 博士在一份声明中表示：“根据我们尽快为癌症患者提供潜在的一流新药物的承诺，我们一直在寻找机会进一步加速我们的项目。” “今天 FDA 宣布 NVL-520 突破性疗法认定令我们深受鼓舞，因为它认识到已经用尽现有疗法的 ROS1 阳性 NSCLC 患者持续需要创新。我们期待提供 ARROS 的最新信息 -1 在今年晚些时候的一次医学会议上进行 NVL-520 试验。”

研究人员目前正在晚期 NSCLC 和其他 ROS1 阳性实体瘤患者中进行开放标签、非随机、I/II 期 ARROS-1 试验 (NCT05118789) 中评估 NVL-520。 剂量递增 I 期试验的结果显示，所有可评估患者 (n = 35) 均未出现剂量限制性毒性、严重的治疗相关 AE、与治疗相关的头晕或导致治疗减少或中止的 AE。 在接受过多次治疗且可评估疗效的 NSCLC 患者中，部分缓解率为 48% (n = 21)。

ARROS-1 招募的大多数是成年患者，除了招募年龄至少 12 岁、体重超过 40 公斤的患者的队列亚组之外。 在该试验的剂量递增部分，入组标准包括经组织学或细胞学证实具有 ROS1 重排的局部晚期或转移性实体瘤。 II 期队列招募了经组织学或细胞学证实具有 ROS1 重排的局部晚期或转移性 NSCLC 的患者。

除年轻患者外，患者之前必须接受过抗癌治疗，并且所有患者都必须具有足够的基线器官功能和骨髓储备。 如果患者存在 ROS1 以外的致癌驱动基因改变，或者在首次注射 NVL-520.3 后的 4 周内接受了重大手术，则患者被排除在外

对于第一阶段部分，患者每天服用一次 NVL-520，剂量范围为 25 毫克至 150 毫克，第二阶段的推荐剂量为每天一次 100 毫克。 大多数 I 期患者群体之前接受过至少三种抗癌治疗（77%）； 两种或多种 ROS1 TKI 以及一种或多种化疗方案（71%）； 以及 Xalkori（克唑替尼）或 Rozlytrek（entrectinib）以外的 ROS1 TKI。

研究人员观察了非小细胞肺癌患者亚组中研究药物的活性。 诊断为 ROS1 G2032R 突变的患者 (n = 9) 的 ORR 为 78%，而有 CNS 转移病史的患者 (n = 11) 的 ORR 为 73%。 既往接受过两种或多种 ROS1 TKI 和一种或多种化疗方案的患者 (n = 17) 的 ORR 为 53%，而之前接受过 lorlatinib 或 repotrectinib 的患者 (n = 18) 的 ORR 为 50%。

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