赛诺菲（Sanofi）是Denali Therapeutics合作分子的领先者，几乎没有透露ALS的临床试验结果。但这次 2 期失败是在 2020 年针对同一靶点的不同合作分子的临床试验暂停之后进行的。

作者：FRANK VINLUAN
肌萎缩侧索硬化症通过多种途径发展，因此这种神经肌肉疾病的药物研究已经追求多个靶点。在合作伙伴赛诺菲（Sanofi）和Denali Therapeutics的ALS候选药物未能达到中期临床试验的目标后，其中一个靶点面临一些疑问。

Denali在周五的一份监管文件中披露了2期临床试验的失败。这家总部位于南旧金山的生物技术公司表示，赛诺菲告知它，这种在Denali被称为DNL788并由制药巨头SAR443820更名为DNL的脑穿透性药物没有达到ALS功能评定量表变化的主要终点 - 修订版，这是一种用于评估ALS患者症状的评分评估。没有透露其他信息。根据该文件，赛诺菲计划在未来的科学会议上展示详细的疗效和安全性结果。

Denali 药物是一种小分子，旨在阻断 RIPK1，RIPK1 是一种调节全身组织炎症和细胞死亡的信号蛋白。2018年，赛诺菲和德纳利在神经和炎症性疾病领域建立了多药研究联盟。此次合作始于这家制药巨头向其新合作伙伴支付了 1.25 亿美元的预付款。该协议使德纳利获得了10亿美元的里程碑付款。

该合作伙伴关系的ALS研究最初集中在DNL747上，DNL747是一种Denali分子，在阿尔茨海默氏症和ALS中达到了1b期测试。2020年的初步临床试验结果显示，该分子达到了目标，并且安全且耐受性良好。在这项临床试验的同时，在猴子身上进行了毒性研究。这项研究的结果表明，增加剂量以达到更高水平的靶向抑制具有挑战性 - 两家公司得出结论，这可能是最大化疗效所必需的。赛诺菲和德纳利决定暂停对这种分子的研究，将重点转移到合作伙伴的其他分子上，包括DNL788 / SAR443820。

2021 年，两家公司报告了 1 期结果，表明 DNL788/SAR443820 在健康志愿者中测试的所有剂量下都是安全的。此外，结果显示该分子与其靶标结合。该合作协议要求赛诺菲领导ALS和多发性硬化症的2期开发。ALS 研究招募了 305 名参与者，随机分配接受研究药物或安慰剂，每天两次，持续 24 周。

Leerink Partners分析师马克·古德曼（Marc Goodman）在发给投资者的一份报告中写道，该试验在ALS中的失败令人失望，因为该研究有充分的依据，并且该药物在1期测试中显示出与其靶点的强烈参与。他说，2期的失败表明，抑制RIPK1可能不是治疗ALS的正确方法。

然而，古德曼补充说，从该试验为期52周的开放标签扩展研究中可以学到更多，以进一步评估该药物的安全性和有效性。每个选择继续进行这项扩展研究的参与者都将接受实验药物。扩展研究的主要目标是功能和生存的综合评估。同时，MS的2期研究已经完成了174名患者的入组。赛诺菲正在继续这项研究，Denali在监管文件中表示。

如果阻断RIPK1被证明对治疗ALS无效，其影响可能超出赛诺菲和Denali。2021 年，礼来公司向 Rigel Pharmaceuticals 支付了 1.25 亿美元的预付款，以开始与该生物技术公司的 RIPK1 阻断小分子建立合作伙伴关系。该合作伙伴关系的牵头项目已达到类风湿性关节炎的 2 期测试。一种具有穿透中枢神经系统能力的分子仍处于临床前开发阶段。Rigel在其财务报告中表示，这种分子可以解决阿尔茨海默病和ALS等神经退行性疾病。

更多ALS临床试验新闻即将发布。Amylyx Pharmaceuticals 获得了 FDA 对 Relyvrio 的批准，该药物解决了神经元存活的两种关键途径。2022 年的监管决定是基于安慰剂对照的 2 期测试的结果。一项更长、更大规模的 3 期临床试验正在进行中。该公司预计顶线数据将在今年第二季度公布。

图片：koto_feja，Getty Images

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