作者：Gerard Platenburg

图为：RNA/iStock、Artur Plawgo

基于过去几十年 RNA 疗法取得的重大进展，RNA 重组被广泛认为是该领域的下一代有前途的药物。

RNA 疗法在过去几年中取得了重大进展，自 1998 年开始 FDA 批准越来越多的药物 Vitravene 用于治疗 CMV 视网膜炎，随后是 2004 年用于治疗黄斑变性的 Macugen 以及 2016 年用于治疗脊髓性肌萎缩症的 Spinraza。 基于 siRNA 的药物，包括 2018 年用于治疗遗传性运甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病的 Onpattro。最后，在 2020 年，推出了也许是 RNA 领域最著名的产品：基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。

所有这些都证明了 RNA 疗法的优势及其对需求未得到满足的疾病的潜在影响。

RNA 疗法确实是改变 RNA 进而改变蛋白质表达的优雅方法，从而开启了针对多种疾病的潜力。 由于可逆变化提供了灵活性，并且 RNA 方法引入了以前无法获得的治疗机会，因此该领域重新引起了人们的兴趣并不断增加。

RNA 编辑技术最初为人所知并被认为是一种在 RNA 水平上治疗遗传疾病和逆转致病突变的有趣方法。 RNA 编辑是一种自然发生且高度活跃的过程，它利用人体现有的能力来进行核苷酸变化。 自 2014 年 ProQR Therapeutics 发明了使用寡核苷酸对 RNA 招募内源腺苷脱氨酶作用的技术（称为 ADAR 介导的编辑）以来，该领域迅速发展。

这种增长可归因于该技术知识的快速发展。 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是许多 RNA 编辑公司决定寻求的第一个迹象，因为它提供了解决该疾病的肝脏和肺部症状的机会。 Wave Life Sciences 和 Korro Bio 计划于今年和明年开始开展 AATD 临床试验。

遗传和常见疾病
利用几十年来基于寡核苷酸的药物开发、天然 RNA 编辑和生物途径知识的经验教训，使 RNA 编辑技术成为针对各种病理生理过程的引人注目的方法，该领域非常令人兴奋。 例如，这不仅提供了减少或恢复蛋白质表达的可能性，还提供了调节疾病所涉及的蛋白质活性的可能性。 RNA 编辑的这种应用有可能影响遗传性疾病和常见疾病，例如代谢和心血管疾病。

ProQR 的方法使 RNA 编辑与众不同，因为它提供了针对迄今为止其他技术无法治疗的疾病的机会。 事实上，RNA 编辑提供了引入受人类遗传学影响的保护性变异的可能性，可以解决或预防包括某些胆汁淤积或心血管疾病在内的疾病。 例如，文献报道，功能性 B4GALT1 中富含旧秩序阿米什的变体与较低的血清 LDL-C 和较低的血浆纤维蛋白原相关。 这种保护性变体可以通过 ADAR RNA 编辑技术引入，该技术有可能同时解决两个心血管危险因素。

递送是寡核苷酸基础疗法的一个重要方面。 RNA疗法，包括RNA编辑，再次取得了巨大进展，并且通常使用缀合或脂质纳米颗粒方法。 例如，Alnylam 在基于 siRNA 的淀粉样变性治疗方面取得了巨大进展，Onpattro 于 2018 年提供每三周一次的静脉注射治疗。 仅四年后，Amvuttra 就针对相同的病症进入市场，但采用了为期 3 个月的皮下给药方法。

目前，大多数 RNA 编辑项目都集中在肝脏，因为肝脏的递送风险相对较低，尽管在探索中枢神经系统等新领域方面也取得了进展，罗氏与 Shape Therapeutics 之间的合作就证明了这一点 以及 ProQR 和礼来公司。

总之，RNA 编辑领域正在取得令人瞩目的进展。 最近的批准和临床结果证明了 RNA 疗法针对多种器官的潜力，这对于 RNA 编辑来说是非常令人鼓舞的。 短期内，我们期望看到该技术的进一步发展，更多的项目进入临床开发，治疗领域的扩大，最终，我们希望未来几年将为有需要的患者带来可观的进展。

Gerard Platenburg 是 ProQR 的联合创始人，自 2022 年起并曾担任担任公司首席科学官。Gerard 在 RNA 调节和孤儿药发现和开发方面拥有广泛的背景，目前领导 ProQR 的创新部门。

责编: editor