作者：克莱尔·贾维斯

图为：接受抽血的手臂特写/iStock，montiannoowong

 

在阿尔茨海默病的有效疗法获得批准之前，几乎不需要生物标志物测试。 现在，随着卫材和百健（Biogen）的抗淀粉样蛋白药物 Leqembi 上市，礼来公司的 donanemab 预计也将很快获得批准，阿尔茨海默氏症药物的产品线正在扩大，检测该疾病的测试的开发也在加速。

在 Leqembi 获得完全批准后，医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 已制定了更广泛的药物覆盖范围并附有规定。 为了确保报销，医生必须参加合格的登记，并且患者必须被诊断为患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆，并有 β-淀粉样蛋白沉积的证据。 为了帮助实现这一目标，CMS 于 2023 年 7 月提议扩大 PET 扫描的覆盖范围，以检测这些淀粉样蛋白斑块，然而，更便宜、更快速的诊断方法仍在开发中。

过去十年见证了检测阿尔茨海默病的生物标志物测试的发展。 例如，今年 6 月，FDA 批准了罗氏公司的两项测试，用于测量脑脊液 (CSF) 中 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的浓度。 七月底，Quest Diagnostics 推出了据称是首个直接面向消费者的基于血液的阿尔茨海默病生物标志物测试。

斯坦福大学阿尔茨海默病研究中心生物标志物核心研究员特德·威尔逊 (Ted Wilson) 告诉 BioSpace：“对于阿尔茨海默病生物标志物研究来说，这是一个激动人心的时刻。” 虽然这些测试尚未被接受作为 PET 扫描的诊断替代品，但研究人员希望这可能成为未来的发展方向。

诊断挑战
据估计，有 670 万美国人患有阿尔茨海默病，而且其患病率预计还会上升。 预计到 2023 年，痴呆症将给美国造成 3450 亿美元的损失。 但尽管它们无处不在，但专家告诉 BioSpace，获得准确的诊断很困难。

英国痴呆症研究所生物标记工厂研究员阿曼达·赫斯勒格雷夫 (Amanda Heslegrave) 告诉 BioSpace，诊断挑战的部分原因在于不同类型的痴呆症和神经系统疾病会产生重叠的认知障碍症状。 阿尔茨海默病占痴呆诊断的 60-80%，但其他类型包括额颞叶痴呆和血管性痴呆，患者可能同时患有多种类型的痴呆。

“病理情况的完整情况通常只能在尸检中找到，”威尔逊说。

因此，阿尔茨海默病的诊断在很大程度上是一种排除，或者排除非阿尔茨海默病症状的原因，罗氏诊断公司心脏代谢和神经病学疾病领域网络负责人 M. Laura Parnas 解释道。 “获得准确的诊断可能需要数年时间，”她在一封电子邮件中告诉 BioSpace。

专家表示，准确的诊断对于做出适当的治疗决策至关重要。 例如，额颞叶痴呆通常不涉及淀粉样蛋白斑块的形成，因此 Leqembi 等抗淀粉样蛋白疗法并不是有效的治疗方法。

为了帮助诊断过程，许多研究人员将目光投向了生物标志物测试。 这些通常集中在痴呆症患者大脑中聚集的两种蛋白质——淀粉样蛋白和 tau 蛋白。 阿尔茨海默病的另一个生物标志物是神经丝轻链 (NfL)，它是神经退行性变的标志物。 高水平的神经丝表明神经退行性疾病和疾病进展迅速，尽管尚未开发出使用这种生物标志物的商业诊断测试。

迄今为止批准的测试检查两种体液中的一种：脑脊液和血液。 脑脊液样本需要腰椎穿刺才能获取，因此不受患者欢迎。 血液测试通常被视为阿尔茨海默病诊断的下一步。 帕纳斯说，这种非侵入性生物标志物测试可以降低患者和提供者的成本。

然而，威尔逊认为，阿尔茨海默病生物标志物浓度低以及血浆中可能干扰潜在检测的其他蛋白质的存在对这一努力提出了挑战。 “最初人们认为使用血浆作为基质来检测这些蛋白质存在难以克服的问题。”

目前可用的阿尔茨海默病测试
罗氏诊断公司是首批将阿尔茨海默病诊断测试推向市场的公司之一，其 Elecsys CSF β-淀粉样蛋白和磷酸化 tau 检测方法于 2022 年获得批准。今年 6 月，该公司的 Elecsys CSF 获得了 FDA 的批准 β-淀粉样蛋白和总 tau 检测。

在这两种情况下，这对测试串联使用来测量 β-淀粉样蛋白与 tau 蛋白（磷酸化或总）的比率。 大脑中高水平的淀粉样蛋白和 tau 蛋白（并反映在脑脊液中）表明Heslegrave 说，患者可能患有阿尔茨海默病，而高浓度的 tau 蛋白本身就表明其他类型的痴呆症是导致认知障碍的原因。

除了获得批准的罗氏诊断试剂盒外，Fujirebio Diagnostics 的另一种用于测量 β-淀粉样蛋白的 CSF 测试于 2022 年获得了 FDA 的上市授权。在诊断阿尔茨海默病时，CSF 测试的准确性与 PET 扫描相当。

不过，目前阿尔茨海默病协会仍然建议将这些测试与 PET 扫描结合使用，以确认大脑中是否存在淀粉样斑块，并正式诊断阿尔茨海默病患者，从而使他们有资格接受 Leqembi 治疗。 然而，CMS 没有说明必须如何验证该疾病，并且不确定需要进行哪些诊断测试才能获得 CMS 承保资格。 威尔逊说，目前，生物标志物测定最常见的用途是在临床试验中筛选患者和监测药物效果，或者作为更广泛的诊断评估以及神经心理学评估和临床表现的一部分。

基于血液的生物标志物测试在临床开发方面进一步落后。 例如，Quest Diagnostics 于 7 月底授权的基于血液的检测尚未被正式验证为阿尔茨海默病检测方法，也没有被 Quest 认可作为诊断工具，尽管它可以反映阿尔茨海默病风险。

C2N Diagnostics 还在开发一种基于血液的阿尔茨海默病测试，可测量血浆 tau 蛋白和淀粉样蛋白浓度，该公司最近报告称，该测试的第二代版本 PrecivityAD2 的诊断准确性与脑脊液测试和 PET 扫描相当。

帕纳斯在给 BioSpace 的电子邮件中写道，最终，这些测试可以用作阿尔茨海默氏症的官方诊断，“为 PET 扫描等传统成像技术提供成本更低的替代方案”。
 

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