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【专家速答】RNA干扰技术中siRNA与shRNA有什么不同？

2025-04-02 来源: drugdu 39

【滴度医贸网专家回答】

 

在RNA干扰技术中，siRNA（小干扰RNA）与shRNA（短发夹RNA）虽同属基因沉默工具，但其设计原理和应用场景存在显著差异。siRNA是化学合成或体外转录的双链RNA分子，由21-23个碱基对构成，两端带有2-3个核苷酸的突出端。它通过直接递送至细胞质，与RISC（RNA诱导沉默复合体）结合后，引导靶向mRNA的切割降解。这种机制使其能在数小时内快速起效，但半衰期较短（通常数小时至两天），需重复给药以维持效果。近年来，化学修饰技术（如2'-O-甲基化、硫代磷酸酯键）的进步已将其稳定性提升至一周，但仍受限于递送系统的效率，尤其在全身性治疗中需依赖脂质体或GalNAc偶联等靶向策略。

相比之下，shRNA是以质粒或病毒载体形式导入细胞的单链RNA分子，其发夹结构经细胞核内RNA聚合酶III（Pol III）转录后，被Dicer酶剪切为功能性siRNA，进而介导基因沉默。这一过程依赖宿主细胞的转录机制，导致起效时间延迟至24-72小时，但优势在于可持续表达数周至数月，特别适用于构建稳定基因敲低的细胞系或动物模型。例如，在神经退行性疾病研究中，慢病毒递送的shRNA可在大鼠脑内持续抑制α-突触核蛋白表达长达半年。不过，shRNA的设计需严格避免脱靶效应，过长或结构不稳定的发夹可能激活天然免疫通路（如RIG-I），而病毒载体的基因组整合风险（约0.1%-1%）也限制了其临床转化。2025年新开发的Pol II驱动型shRNA载体通过引入可调控启动子，在降低免疫原性的同时实现了组织特异性表达。

从应用场景看，siRNA更适用于短期、高灵活性的基因功能筛查。例如在肿瘤药物开发中，科研人员可批量合成针对不同癌基因的siRNA库，快速筛选潜在治疗靶点。而shRNA凭借其长效性，在构建转基因动物模型或基因治疗中更具优势。当前临床试验中，Alnylam公司的Patisiran（基于siRNA的ATTR淀粉样变性疗法）已进入III期，而Calimmune采用shRNA靶向CCR5的HIV疗法在2025年初完成II期试验，两者分别体现了不同技术的临床价值。值得注意的是，前沿技术如CRISPR-shRNA联用系统（CombiGEM）通过单载体同时实现基因编辑和RNA干扰，将沉默效率提升3倍，这为复杂疾病的协同治疗开辟了新路径。未来，光控shRNA、自降解siRNA等智能调控工具的成熟，将进一步推动RNAi技术在精准医学中的应用边界。

责编: editor
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